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国际药政每周概要：FDA 报告上市后研究进展，色素变更指南，更新亚硝胺限度，EMA 更新质量问答取消兔热原检测
出自识林
国际药政每周概要：FDA 报告上市后研究进展，色素变更指南，更新亚硝胺限度，EMA 更新质量问答取消兔热原检测
2025-06-04
【药学研究与仿制药】
5.28，【FDA】CDER 亚硝胺杂质可接受摄入量限度更新
FDA仅更新一个杂质信息：
- N-nitroso-nortriptyline（N-亚硝基去甲替林），来源于去甲替林（nortriptyline，胶囊剂型），推荐AI为600 ng/day，推荐的临时控制限度为4ppm，执行期限至2025年8月1日。
本周BE指南：
【WHO】更新 利福喷丁 BE 指南
【WHO】更新 利巴韦林 BE 指南
识林会员可浏览“BE指南库”。
【注册审评】
5.29，【FDA】替换已批准或已上市药品中的色素添加剂
FDA的指南草案提供了关于在已批准或市场上的药品中更换色素添加剂的建议。
对于NDA或ANDA批准市销药品，更换色素添加剂通常被视为中等变更，可以通过CBE-30补充资料提交。若更换导致其他非活性成分水平变化超过目标单位剂量重量的5%，或需要FDA批准的重大变更，则不适用CBE-30。
若色素添加剂被移除而非更换，则视为微小变更，需在年度报告中描述。
【生产质量】
5.27，【EMA】药品质量问答：第一部分更新：逐步取消兔热原检测问答
EMA正在根据欧洲药典的修订发布关于逐步淘汰家兔热原试验的指南。修订版包括引入新的通则5.1.13热原性，并从57个现有专论中删除对家兔热原试验的引用。
新的和修订的文本将在欧洲药典增补11.8中发布，实施日期为2025年7月1日。药物开发人员将负责根据新通则5.1.13中所述的风险评估选择合适的体外试验来控制其产品的致热原性。
为了符合这些变更，申请人/上市许可持有人应从其上市许可申报资料中删除家兔热原试验，并评估是否需要更换方法。
本周 483 和警告信
【FDA】警告信 美国 AACE Pharmaceuticals, Inc.
【FDA】警告信 中国 Shenzhen Hengkaifeng Commerce and Trade Co., Ltd
【FDA】警告信 西班牙 Sedecal S.A.
【FDA】警告信 德国 DRG Instruments GmbH
【FDA】进口禁令 66-40 新增加拿大 Everlaan Organics Inc
【FDA】483 墨西哥 Symrise, S. de R.L de C.V.
【FDA】483 美国 East Orange VA Medical Center
【FDA】483 美国 Apothecary Pharma LLC
【WHO】公共检查报告 Bureau of Drug and Narcotic (BDN)
【WHO】公共检查报告 Sun Pharmaceutical Industries Limited
【WHO】公共检查报告 PT Bio Farma (Persero)
【WHO】公共检查报告 成都生物制品研究所有限责任公司
【WHO】公共检查报告 北京万泰生物药业股份有限公司
识林会员可浏览“警告信库”和“483库”。
【监管综合】
5.30，【FDA】2023财年药品和生物制品公司在执行上市后要求和承诺方面的绩效报告
本报告主要是评估药企在产品获批后履行相关研究和临床试验要求及承诺的情况。
这包括上市后要求（PMR）和承诺（PMC）。前者是根据法规要求必须开展的研究或临床试验；后者则是申请人自愿承诺开展的，但非法规强制的研究或临床试验。
临床试验总是耗资巨大，既然药品已经上市，药企还能够在多大程度履行这些要求和承诺？这个问题长期困扰FDA，在我国也有许多创新药纷纷“附条件批准”的背景下，也将是我国药监必须面对的课题。
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适用岗位： - 注册（RA）：必读。需了解FDA对更换药品色素添加剂的最新要求，以便在药品注册过程中正确执行和解释这些规定。
- 研发（R&D）：必读。在开发新药或改良型新药时，需确保所选用的色素添加剂符合FDA规定，并在产品开发中考虑到可能的更换情形。
- 质量管理（QA）：必读。需监督确保更换色素添加剂的流程符合CGMP要求，并保持适当的记录。
- 生产（Production）：必读。在生产过程中更换色素添加剂时，需遵循指南中的建议，确保产品质量和合规性。
工作建议： - 注册（RA）：在药品注册文件中包含关于色素添加剂更换的所有必要信息，并准备在FDA要求时提供补充资料。
- 研发（R&D）：在早期研发阶段考虑色素添加剂的选择，以减少未来更换的风险和复杂性。
- 质量管理（QA）：制定和维护更换色素添加剂的变更控制流程，确保所有变更都有适当的文件记录和审批。
- 生产（Production）：在更换色素添加剂时，进行必要的批次生产和稳定性测试，以证明产品在变更后仍符合质量标准。
适用范围：
本文适用于化学药品，包括创新药、仿制药、原料药等，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结：
FDA的指南草案提供了关于在已批准或市场上的药品中更换色素添加剂的建议。若FDA认为某种色素添加剂不安全并废除相关规定，则必须移除或更换该添加剂。更换色素添加剂时，需要确保所选替代品符合FDA的色素添加剂规定，更新标签、成分声明、主批记录和药品规格，并保留支持变更的记录。对于NDA或ANDA市场销售的药品，更换色素添加剂通常被视为中等变更，可以通过CBE-30补充资料提交。若更换导致其他非活性成分水平变化超过目标单位剂量重量的5%，或需要FDA批准的重大变更，则不适用CBE-30。若色素添加剂被移除而非更换，则视为较小变更，需在年度报告中描述。制造商和申请人必须确保药品在整个有效期内持续符合规格，并且在FDA检查或要求时提供相关记录和信息。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 注册（RA）：必读。需根据WHO指南更新注册文件，确保提交的文件符合最新要求。
- 临床（Clin）：必读。设计生物等效性研究时，需遵循指南中关于剂量、设计、受试者选择等的具体指导。
- 研发（R&D）：必读。在药物开发阶段，需考虑BCS分类和生物等效性研究的设计要求。
- QA：必读。确保生产和质量控制流程符合WHO指南要求。
适用范围：
本文适用于WHO预认证单位提交的化学药物利巴韦林的生物等效性研究设计。适用于仿制药（Multisource/generic）的注册分类，适用于Biotech和大型药企。 文件要点总结：
WHO发布的利巴韦林生物等效性研究设计指南提供了详细的研究设计建议。首先，强调了利巴韦林的药代动力学特性，包括剂量与AUC的线性关系、吸收速度、消除半衰期以及食物对生物利用度的影响。指南推荐使用单剂量交叉设计，并建议使用最高剂量600mg进行研究，除非利巴韦林被分类为BCS高溶解度药物，此时可以使用任何剂量。对于40mg/ml的糖浆剂型，如果利巴韦林被分类为BCS III类药物，可以采用任何治疗剂量，并且在某些条件下可以免除生物等效性研究。研究应在餐后状态下进行，以健康成人为受试者，基于利巴韦林的消除半衰期，建议5-6周的清洗期。血样采集应密集，以准确描述Cmax，并使用LC-MS/MS方法进行分析。生物等效性标准要求测试产品的AUC和Cmax与参考产品的相对均值的90%置信区间在80.00-125.00%之间。如果能够证明利巴韦林的高溶解性，可以考虑基于BCS的生物豁免。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 注册（RA）：必读。需根据WHO指南调整注册文件，确保产品符合WHO预认证要求。
- 临床（Clinical）：必读。设计生物等效性研究时，需遵循指南中关于剂量、给药方式等具体指导。
- 研发（R&D）：必读。在产品开发阶段，需考虑指南中的药动学特性，优化制剂设计。
适用范围：
本文适用于化学药品利福喷丁的生物等效性研究设计，适用于WHO预认证的多来源（仿制药）药品，由WHO发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结：
WHO发布的利福喷丁生物等效性研究设计指南提供了详细的药动学数据和研究设计建议。利福喷丁的药动学特性表明，食物可显著增加其生物利用度，因此建议在餐后状态下进行生物等效性研究。研究应采用单剂量交叉设计，300 mg片剂需与150 mg片剂进行对比。研究中应严格遵循产品说明书中的给药方式，以反映真实世界使用情况。健康成人可作为研究对象，不必纳入患者。应使用原药数据评估生物等效性，样本量应基于Cmax和AUC的变异性计算。考虑到利福喷丁约15小时的半衰期，至少7天的洗脱期是足够的。血液采样应在给药后3-6小时密集进行，以准确评估药动学参数。利福喷丁的血浆浓度可通过LC-MS/MS方法测定，方法应足够灵敏以检测到Cmax的5%浓度。生物等效性标准要求测试与参比制剂的相对平均AUC0-t和Cmax的90%置信区间均在80.00-125.00%范围内。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
