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国际药政每周概要：EMA 核药、合成多肽药学指南，变更稳定性要求，FDA 认定 AI 临床工具，ICH 规划 ATMP 监管路线图
出自识林
国际药政每周概要：EMA 核药、合成多肽药学指南，变更稳定性要求，FDA 认定 AI 临床工具，ICH 规划 ATMP 监管路线图
2025-12-16
【早期开发与临床】
12.7，【ICH】M11 协同的电子结构化临床试验方案（CeSHarP）
ICH于2025年12月7日发布该最终指南 以及两份配套文件《M11 模板：临床电子结构化协调方案（CeSHarP）》 （“模板”）与《M11 技术规范：临床电子结构化协调方案（CeSHarP）》 （“技术规范”）。
“模板”规定了临床试验方案 的格式与结构，包含目录、通用标题以及内容填写指导，为申办方 、研究者 、伦理委员会 、监管机构等利益相关方提供了一个包含统一目录、通用章节标题与内容以及共同术语的框架，促进临床试验 开发、修正、审评、实施与结束以及方案信息交换的一致性与效率。
“技术规范”定义了实现方案内容可互操作电子交换所需的数据元素与技术属性，例如定义、一致性、基数等，目的是促进结构化的通用核心内容、定义用于电子交换的内容规范、聚焦相关内容的利用与再利用、支持数据模型以及开放、非专有交换消息标准的开发，并为技术创新和地区特异性提供监管灵活性。
12.8，【FDA】认证首款 AI 药物开发工具，将用于“MASH”临床试验
12月8日，FDA宣布正式认定 Path AI的人工智能 （AI）辅助工具“基于AI的非酒精性脂肪性肝炎组织学测量系统”（AIM-NASH）。AIM-NASH系统是一个基于云端AI算法的工具，旨在用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，之前被称为NASH）的临床试验 。AISight临床试验平台是该系统用于查看全视野数字切片（WSI）并运行AI算法读取WSI的界面。系统使用扫描仪（Leica Aperio AT2 scanner）将玻璃切片转换为数字化的全切片图像。
FDA通过药物开发工具（DDT）路径的生物标志物 资格认定计划（BQP）全面审查Path AI提交的文件包，最终认定该药物开发工具适用于其特定使用场景（COU）。这也意味着今后申办者 可在提交IND 、NDA 或BLA 时直接应用该工具，无需重复提交相关信息，FDA也无需重复审评。
对于FDA来说这是首个官方认定AI 工具，标志着FDA在推进AI应用和监管方面的重大一步。不过识林读者可能记得，今年4月份识林曾报道 EMA已认定该工具并发布了长达71页的审评卷宗。这项认定也有迹可循，此前FDA公开DDT数据库 时AIM-NASH就在其中。
更多内容请见专题文章《FDA认定其首个AI药物开发工具，正是EMA已认定的AIM-NASH》 。
12.8，【EMA】药物基因组学研究质量管理规范指导原则修订的概念性文件
EMA发布该概念性文件，阐述将要对现行指南 所做的修订，纳入新的科学证据、方法论与最佳实践，重点聚焦方法论、数据解读与研究设计。
概念性文件指出，待修订内容将包含关于使用第三代长读长测序技术的内容，并详细阐述此前未充分展开的质量控制 措施。直接核糖核酸（RNA）测序和表观遗传学测序不在修订范围之内。
对于特异性分析考量，EMA拟纳入下列三个维度：1）多态性基因与底物特异性：细胞色素P450酶 （如CYP2D6）具有高度多态性，需要专门的分析方法 。修订还将特别关注CYP3A4与CYP3A5的相互作用；2）亚人群中的DNA变异：EMA指出遗传血统（genetic ancestry）显著影响个体间药物暴露和反应的差异，与血统相关的不同遗传变异可能影响获益-风险特征。修订后的指南将阐述这些复杂性，并就如何将跨人群的药物基因组学 差异整合到药品开发实践中提供建议；3）能力验证：待修订内容将包含关于适当等位基因检测（包括质量要求）的信息。
对于数据解读，待修订内容将包括：1）扩展关于表型与基因型关联及其如何转化为临床建议的内容；2）要求申办者更清晰地界定药品上市许可 前后的通用性建议与特异性建议。当药品主要经由单个药物基因产物代谢时，必须确保该基因的所有非功能性变异均被纳入安全性考量方案。
对于药物基因组学研究设计：1）待修订内容将就在临床开发（从0期到IV期）中何时及如何最佳利用药物基因组学提供更为全面的参考，用于设计能将遗传变异与药品安全性和有效性关联起来的干预性研究；2）待修订内容将包括新增一个章节，阐述如何生成和利用与药物基因组学相关的真实世界数据（RWD） ，补充现行指南的缺失。
EMA计划2026年定稿概念性文件，2027年发布指南草案征求意见，2028年完成新指南定稿。
12.10，【WHO】B 群链球菌结合疫苗的质量、安全性和疗效指南
WHO发布该指南征求意见稿促进B群链球菌（GBS）疫苗 研发，旨在为GBS结合疫苗的生产与控制（A部分）及其非临床评价（B部分）提供指导。C部分涵盖了旨在通过接种孕妇来预防新生儿和婴儿侵袭性GBS感染的疫苗的临床研发计划。
指南范围涵盖预防性GBS多糖-蛋白结合疫苗，此类疫苗拟用于妊娠晚期妇女的免疫接种，主要目的在于预防新生儿早发型GBS疾病以及新生儿和婴儿的晚发型GBS疾病（Late onset GBS disease, LOD）
12.12，【EMA】治疗急性呼吸窘迫综合征药品临床研究指南
EMA发布该指南定稿，为急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）的治疗及疾病进展预防药物的研发提供指导，将于2026年6月1日生效。本次修订是对2006年首次发布指南 的全面更新，主要反映2012年与2023年ARDS诊断标准更新对临床和研究环境中患者识别的影响，并对关键研发要素提出了新的要求，包括临床药理学研究、疗效评估、确证性研究方法学、安全评价和特殊人群考量。
针对特定情况的临床研发考量包括：1）临床开发计划；2）基于生物标志物 和/或（亚）表型定义的药物研发策略；3）进一步富集策略；4）由支气管肺病毒感染引起的ARDS；5）大流行防范准备；6）标签 声明与监管考量。
其中监管考量强调：1）使用任何富集策略（虽然可能增加研究成功的可能性）都将影响研究结果的外部有效性，并可能导致药品适应症 中目标人群的限制；2）必须在确证性研究开始前，明确定义关于生物标志物阈值及其在临床实践中实际应用的预期，以确保治疗策略既有效又可行；3）从特定亚组（如由SARS-CoV-2引起的ARDS患者）开展的研究中进行外推时，需要特别考量，因亚组具有独特的病理生理学特征。例如，免疫调节疗法在SARS-CoV-2引起的ARDS中显示出疗效，但其对细菌感染、创伤或其他病毒感染（如流感）引起的ARDS的适用性仍不确定。
指南不涉及针对基础临床状况的新疗法，如针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的抗病毒药物和单克隆抗体 ，也不涉及由表面活性物质缺乏引起的早产新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）。
【CMC 药学研究】
12.9，【EMA】合成多肽研发和生产指南
EMA发布该指南定稿，旨在明确药用合成多肽 （无论是现有化学实体还是新化学实体 ）在CMC药学和质量方面的要求以及CTD 申报所需的信息。2026年6月1日生效。
工艺内容的部分要点包括：1）认可在生产的各个阶段对同一生产步骤多批次产生的子批次进行拆分（splitting）或合并（pooling）操作，但需提供合理性证明；2）如果提供的证据表明肽在考察批次间具有一致的高级结构，则无需进行生物（功能）测定。对于复杂肽，应提供采用每种工艺变体制备的成品药批次的可比性数据；3）若常规进行侧馏分的再纯化，这不被视为再加工（reprocessing），而是常规生产工艺的一部分，但需进行论证，等等。
结构表征与杂质谱 的部分要点包括：1）列出了合成多肽降解产物 的主要形成途径，包括：氧化、水解、异构化、脱酰胺化、环酰亚胺形成、二酮哌嗪和焦谷氨酸形成、β-消除、缩合和脱水肽形成、二硫键 断裂/交换以及乙酰化。申报时应结合氨基酸组成和序列，讨论肽的潜在降解途径；2）特别强调高分子量杂质（High Molecular Weight, HMW impurities）。此类杂质 通常在合成或贮存过程中通过副反应或不完全纯化形成，可能包括肽聚集体（aggregates）、二聚体、寡聚体或通过共价或非共价连接形成的支化产物。此外，合成肽也可能发生聚集（aggregation），形成更大、通常无序的多个肽分子组装体。
质量标准 的部分要点包括：1）仅标示为“高分子量杂质”的标准检查项是不可接受的；杂质应被具体说明（例如二聚体、三聚体、寡聚体、聚集体），以表明杂质的身份是已知的；2）反离子的类型可能影响肽及其相关最终制剂的生物学和理化性质。对于合成多肽，通常使用醋酸盐作为反离子，但其他反离子（如三氟乙酸盐或氯化物）也有可能。应在活性物质质量标准中明确规定反离子的类型，并对反离子的含量设定经过论证的上限进行控制；3）质量标准中还应考虑纳入与工艺 相关的杂质检查。例如，若在生产过程的脱保护步骤中使用了氢氟酸（HF），则应考虑残留氟化物；4）由于合成多肽被排除在ICH Q3A 适用范围之外，因此肽相关杂质的特定阈值在欧洲药典（Ph. Eur. ）中定义，即报告限 0.1%，鉴定限 0.5%，界定限 1.0%。
其他关键考量还包括结合物（Conjugation）、制剂、以生物制品 为参照药 与临床用药。
更多内容可关注识林即将发布的解读文章。
12.10，【EMA】放射性药品质量指南
EMA发布该征求意见稿，旨在为基于合成化学物质的放射性药品 上市许可申请或上市后变更 申请提供关于CMC 药学开发和申报的特定要求。
指南涵盖的活性物质（适用于3.2.S）：
涵盖的制剂（Drug Product，适用于3.2.P）：
本指南的原则同样适用于临床试验 用放射性药品，但允许灵活且与阶段相适应的解释。对于基于单克隆抗体 的放射性药品另有单独的指南 。
更多内容可关注识林即将发布的解读文章。
本周 BE 指南：
识林会员可浏览“BE指南库” 。
【注册与变更】
12.8，【FDA】MAPP 5220.2 Rev.1 由于法院命令将 ANDA 批准转换为暂时批准
FDA发布该MAPP阐述仿制药 办公室（OGD）在特定司法判决后将简化新药申请（ANDA） 批准状态从最终批准（final approval）转换为暂时批准（tentative approval）的具体政策和操作流程。
文件明确了从接收文件到最终状态更新的操作流程：1）与专利侵权诉讼相关的文件可由专利所有者/NDA 持有人或ANDA持有人提交；2）所有相关文件由专利团队（Patent Team, PET）进行审阅核实诉讼中提及的专利是否已列于橙皮书 中；3）核实完成后，PET将提交的文件及核实结果提交给药品生命周期 管理办公室并就批准状态提出建议。DLRS决定是否进行转换以及转换的时间。若ANDA状态从最终批准转为暂时批准，则该ANDA下任何未批准的补充申请 及/或年度报告 变更将被视为撤回，任何已批准的补充申请也将转为暂时批准状态；4）若DLRS副主任决定转换，PET将起草通知函并由DLRS审阅批准后发送给ANDA持有人；5）监管运营办公室（ORO）下属药品项目管理办公室（DPM）负责确保在FDA相关内部数据库中的已完成转换的ANDA状态准确无误，并通知仿制药办公室政策处（DOBPRA）及Drugs@FDA工作人员，以便将相关申请从橙皮书中移除。
12.8，【FDA】MAPP 5200.11 处方药转换为非处方药与简化新药申请
FDA发布该MAPP阐述了当参比制剂 （Reference Listed Drug，RLD）从处方药（prescription）转换为非处方药 （nonprescription）状态时，OGD应向已获批的简化新药申请（ANDA） 持有人发送通知的程序，告知ANDA持有人需提交补充信息更新标签 （labeling）。
FDA强调，如果不存在临床意义上的差异，那么相同活性成分的药品不得同时以处方 和非处方形式销售，否则将被视为“错标”（misbranded ）。
文件要点包括：1）ANDA持有人应在FDA批准NDA完全处方转非处方转换后6个月内完成标签变更 ，通常必须与参比制剂 保持一致（允许存在某些特定差异）；2）ANDA持有人提交补充申请 （supplement）或修订（amendment）更新标签，无需提交全新ANDA；3）如果FDA发现ANDA药品的标签未与参比制剂保持一致，可能撤销该ANDA的批准；4）尽管ANDA持有人有责任监测参比制剂标签变更，OGD也会在NDA完成完全处方转非处方转换后主动通知所有已获批的ANDA持有人。
12.11，【EMA】批准后变更管理方案（PACMP）问答
EMA发布该问答文件修订版，阐述批准后变更管理 方案（PACMP）在欧盟新变更 监管框架下的应用原则。
PACMP为分步评估工具，允许企业预先提交变更策略（步骤1）并通过低级别变更（IB/IA）快速实施（步骤2），需包含变更合理性、详细描述、可比性 研究设计、验收标准及稳定性 计划。
PACMP可覆盖单一/多变更、单次/多次使用或多产品，但需证明变更关联性；多产品PACMP需通过II类协作变更提交。实施变更需严格遵循预定义研究及标准，如存在差异需另行提交IB变更加以说明。
文件明确不推荐PACMP的情形（如初始MAA中过早提交或复杂工艺变更 ），并列出拒绝标准（内容不完整或多次使用可行性不足）。
12.12，【EMA】针对上市许可的变更申请的稳定性试验指南
EMA发布该定稿指南，为药品上市后变更申请所需的稳定性 数据提供明确指导。指南内容涵盖了对I类A型（Type IA）和I类B型（Type IB）变更的稳定性试验一般性指导，并重点阐述了常见II类（Type II）变更 的具体数据要求。指南将于2026年1月15日生效。
对于I类A型（Type IA）变更和I类B型（Type IB）变更，均需参考即将于2016年1月15日生效的EU变更新指南 。其中IB类变更可能需根据具体情况进行个案评估。
本指南的重点在于详细规定了17个具有代表性的II类（Type II）变更情形下的稳定性数据要求。例如：
活性物质、活性物质中间体或生物活性物质起始物料的工艺变更 （条款Q.I.a.2.b）
口服剂型 包衣重量或胶囊 壳重量变更（条款Q.II.a.4.c）
【生产质量】
本周 483和警告信
识林会员可浏览“警告信库” 和“483库” 。
【监管综合】
12.11，【ICH】关于细胞与基因治疗讨论组（CGTDG）未来先进疗法药品（ATMP）相关指南输出的建议（2023-2025年）
ICH细胞与基因治疗讨论组（CGTDG）发布该战略建议文件 。文件长达72页，内容全面丰富，针对先进疗法药品（ATMP） 特别是细胞 和基因治疗药物 （CGT）的未来指南的制定与修订提出全面规划。
ICH 指出过去数年ATMP领域发展迅速，然而监管框架却呈现碎片化状态。截至2024年12月，CGTDG分析发现ICH成员与观察员机构已发布超过300份ATMP特定指南草案或终版（见文件附录2 ，共计314份，包括我国指南文件27份）。
目前，ICH体系中仅有一份完全针对ATMP的定稿指南，即ICH《S12 基因治疗产品的非临床生物分布研究》 （会员企业可至识林ICH汇编页面 查阅本文提及的指南），但该指南未涉及对于许多ATMP产品至关重要基因组整合或脱靶编辑的检测方法。此外，部分ICH指南提及ATMP，例如ICH E2F 、ICH Q5A(R2)附录6 、ICH Q1(R1) 、ICH Q6(R1) 等等。尽管药物研发的一般原则适用于ATMP，但现有ICH指南并非总能直接适用，可能需要采用基于具体情况的适用方法。
CGTDG提出了一项战略路线图，基于七大优先议题，提出新ICH指南制定、现有指南修订或增加附录的具体建议，以逐步协调ATMP全球监管。
在罗列上述议题和建议指南文件后，这份战略建议还用较多篇幅阐述了一系列高级原则（High-Level Principles），以认识到ATMP的复杂性、多样性和不断发展的特性。
更多内容可关注专题文章《ICH 细胞基因疗法指南路线图，拟从7个议题全面推进协调》 。
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适用岗位：
临床（Clinical） ：必读。负责实施临床试验并监控患者安全。注册（RA） ：必读。负责文件的提交和与监管机构的沟通。药物警戒（PV） ：必读。负责监测和评估药物安全信息。研发（R&D） ：必读。负责药物开发过程中的安全数据收集和分析。工作建议：
临床（Clinical） ：在实施临床试验时，应密切关注DSUR中提到的安全性问题，并在试验中实施相应的患者监测和风险管理措施。注册（RA） ：在提交DSUR时，确保所有要求的信息完整，并按照监管机构的要求及时提交。药物警戒（PV） ：根据DSUR中的信息更新药物的安全档案，并在必要时更新风险管理计划。研发（R&D） ：在药物开发过程中，应考虑DSUR中的安全性数据，以指导后续的临床试验设计和剂量选择。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
临床 ：需关注基因型-表型相关性及临床推荐剂量调整，确保试验设计纳入群体遗传多样性。 注册 ：重点解读命名规范、报告要求及监管提交标准，确保申报材料符合修订后指南。 研发 ：需整合长读长测序技术、CYP酶多态性分析等新方法至临床前及临床阶段研究。 PV ：强化药物警戒计划中遗传亚群的风险监测，更新产品信息中的药物基因组学数据。 适用范围 本文适用于欧盟监管的创新药及生物制品（含疫苗）的药物基因组学研究，涵盖临床开发至上市后阶段。适用企业包括跨国药企、Biotech及CRO/CDMO。不涉及中药、原料药及仿制药。
文件概要 该文件提出对2018版《良好药物基因组学实践指南》的修订计划，旨在整合技术进步与科学共识。修订聚焦四大领域：方法学（如长读长测序技术、CYP多态性分析及跨人群DNA变异）、解释建议（基因型-表型转化及剂量推荐）、命名规范（等位基因标准化术语）及研究设计（干预性试验的基因导向设计、真实世界数据应用）。指南将细化第三代测序的质量控制要求，明确CYP3A4/3A5相互作用对代谢的影响，并强调遗传 ancestry 在药物反应差异中的关键作用。干预性研究部分将关联ICH M12等现有指南，提出从早期临床试验至上市后研究的全周期基因组学整合策略；非干预性研究新增真实世界证据生成方法，以补充传统试验未覆盖人群的数据缺口。修订后的框架将提升监管评估一致性，并为个体化用药提供科学基础。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有生产和质量控制活动符合EMA指南要求，特别是病毒安全性和TSE（传染性海绵状脑病）的控制。 生产：在生产过程中实施平台制造策略，确保产品质量一致性，并在变更管理中评估影响。 研发：在单克隆抗体的开发过程中，确保结构、细胞基质和表达系统的合理性，并考虑免疫原性风险。 注册：在市场授权申请中，提供关于单克隆抗体的开发、生产、表征和控制的全面指导。 药物警戒：监控与单克隆抗体相关的免疫原性和不良反应，确保药物安全性。 适用范围 ：
要点总结 ：
平台制造策略 ：
强调了平台制造方法的重要性，允许在适当和有理由的情况下使用相关经验数据。 病毒安全性和TSE控制 ：
明确了单克隆抗体生产中病毒安全性的要求，遵循ICH Q5A指南，并特别关注动物源性材料的TSE风险。 产品特性和控制 ：
强调了对单克隆抗体的物理化学、免疫学特性、生物活性、纯度、杂质和含量的全面表征和控制。 生产过程验证 ：
规定了生产过程的描述、验证和控制策略，包括过程能力评估和操作单元性能验证。 质量标准 ：
要求建立全面的质量标准，包括产品特性、纯度、效力和一般测试，以确保产品质量和一致性。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
QA （质量保证）：确保放射性药品生产全流程符合GMP，重点关注稳定性、无菌控制和放射性纯度验证。 注册 （Regulatory Affairs）：主导申报资料（Module 3）的合规性审核，尤其关注活性物质（3.2.S）与制剂（3.2.P）的特殊要求。 生产 （Manufacturing）：优化放射性药品的连续生产工艺，验证自动化模块（如合成模块）的可靠性。 研发 （R&D）：设计符合放射性特性的稳定性研究方案，解决放射分解对纯度的影响。 适用范围 本文适用于欧盟（EMA）监管的放射性药品（诊断/治疗用），包括即时使用制剂（如PET药品）、配套试剂盒、核素前体及核素发生器。涵盖化学合成类放射性药品，不适用于单抗类放射性药品（另有指南）。适用企业包括跨国药企、Biotech及CDMO。
文件概要 该指南针对放射性药品的质量要求，明确了活性物质（3.2.S）与制剂（3.2.P）的申报资料内容。文件指出放射性药品的特殊性源于其放射性衰变特性，需额外关注核素前体、配套试剂盒等四类特殊制剂的质量控制。活性物质部分要求对化学前体、核素前体及标记活性物质分别提供完整或简化模块，包括生产流程（如加速器参数）、特性研究（如放射性杂质）及稳定性数据（豁免常规温湿度条件）。制剂部分强调无菌控制（如过滤验证）、放射性浓度标定（诊断药90-110%，治疗药95-105%）及容器相容性验证。对于短半衰期药品（如PET药品），允许基于工艺验证数据放宽放行时限。配套试剂盒需提供标记后产品的质量控制方法，核素发生器需明确母核素与子核素的平衡关系及洗脱液质量标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
QA ：确保变更后稳定性研究符合指南要求，审核数据完整性。 注册 ：依据指南准备变更申请材料，明确稳定性数据要求。 生产 ：执行变更后的稳定性试验，确保批次规模符合指南（如中试或生产规模）。 研发 ：评估变更对稳定性的潜在影响，设计对比试验方案。 适用范围 本文适用于欧盟（EMA）的化学原料药及相关制剂、草药及其制剂上市许可变更申请，不涵盖生物制品/免疫制剂、放射性药品及生物技术产品。适用企业包括大型药企、跨国药企及涉及变更管理的CRO/CDMO。
文件概要 该指南规定了支持上市许可变更申请所需的稳定性数据要求，整合了ICH Q1A（R2）及现有原料药稳定性指南的核心原则。文件分为三部分：第一部分概述类型I（IA/IB）变更的通用稳定性数据要求；第二部分详细列举16类类型II变更（如原料药合成路线变更、制剂包材变更等）的稳定性数据标准，包括批次规模（至少中试规模）、测试时长（长期及加速条件下6个月）及对比数据要求；第三部分明确承诺批次需覆盖整个有效期。指南允许基于科学依据的灵活调整，但需确保变更不影响产品质量特性。附录定义了稳定原料药的判定标准（如25°C/60% RH下2年符合标准），并允许在数据支持时外推有效期。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 研发（R&D） : 需关注合成多肽的研发指南，确保研发流程符合EMA指南要求。质量保证（QA） : 应熟悉本指南，以指导质量控制和保证药品的合规性。生产（Production） : 必须遵循合成多肽的生产和控制流程，确保生产过程的合规性。注册（Regulatory Affairs） : 负责确保注册文件和流程遵循EMA指南，并处理咨询和反馈。文件适用范围 本文适用于化学合成多肽药物的开发和生产，包括固体相合成、片段缩合等方法。适用于EMA和CVMP监管框架下的化学药品，不包括生物制品、放射性药品等。
文件要点总结 合成多肽特性 : 明确了合成多肽在小分子和蛋白质之间的界别，并强调了特定质量考量。生产过程控制 : 强调了合成多肽的生产过程（如固相肽合成、片段缩合）的详细描述和过程控制的重要性。结构和特性阐释 : 要求通过分析数据确认多肽的结构，包括一级、二级、三级和四级结构（如适用）。杂质控制 : 详细讨论了肽相关杂质和非肽杂质的分类、来源和控制，强调了纯度作为合成多肽的关键质量属性。稳定性研究 : 强调了稳定性研究的重要性，包括研究类型、协议使用、批次选择、容器封闭系统和存储条件。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clin） ：必读。应根据指南要求设计临床试验方案，确保试验设计符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的特殊需求。研发（R&D） ：必读。需确保药物开发过程中遵循指南，特别是在药物作用机制和疗效评估方面。注册（Reg） ：必读。在准备药品注册文件时，应参考指南中关于临床研究的具体要求。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
注册 ：需掌握PACMP提交要求（初始MAA或II类变更），明确变更代码（Q.I.e/Q.II.g系列）及实施变更的降级报告类型（IB/IA）。 QA ：确保变更实施符合PACMP预定义标准，监督偏差处理及GMP合规性。 CMC ：负责撰写PACMP内容，包括变更描述、风险评估、可比性研究设计及稳定性计划。 生产 ：执行PACMP中的工艺变更，配合验证和数据收集。 适用范围 本文适用于欧盟范围内所有人用药品（化学药、生物制品、疫苗、中药等），涵盖创新药、仿制药及原料药，不涉及需临床/非临床数据的变更或适应症扩展。适用企业包括大型药企、Biotech及CDMO，采用传统或QbD开发方法均可。
文件概要 该文件阐述批准后变更管理方案（PACMP）在欧盟监管框架下的应用原则，整合2012年原始指南与2025年修订版内容，呼应ICH Q12生命周期管理理念及2024年欧盟变更法规更新。PACMP为分步评估工具，允许企业预先提交变更策略（步骤1）并通过低级别变更（IB/IA）快速实施（步骤2），需包含变更合理性、详细描述、可比性研究设计、验收标准及稳定性计划。PACMP可覆盖单一/多变更、单次/多次使用或多产品，但需证明变更关联性；多产品PACMP需通过II类协作变更提交。实施变更需严格遵循预定义研究及标准，偏差需在IB变更中说明。文件明确不推荐PACMP的情形（如初始MAA中过早提交或复杂工艺变更），并列出拒绝标准（内容不完整或多次使用可行性不足）。2025年新变更指南生效后，已批准PACMP的实施需对应新旧分类代码（如Q.I.e.5与B.I.e.5）。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
本文件适用于制药行业的“注册”岗位，因为他们需要了解和遵循欧盟关于药品上市许可变更的详细指南，以确保药品注册和变更符合欧盟法规要求。 对于“QA”岗位，他们需要根据这些指南来监督和确保药品的质量控制流程与欧盟标准一致。 “研发”岗位需要了解这些变更指南，以确保在药品开发过程中的任何变更都符合欧盟的法规要求。 工作建议：
“注册”岗位：必须熟悉这些变更指南，并在提交药品上市许可变更申请时严格遵守。建议定期更新知识，以跟上欧盟法规的任何变化。 “QA”岗位：应根据这些指南审查和批准所有质量控制流程的变更，确保所有变更都经过适当的验证和文件记录。 “研发”岗位：在进行药品开发和变更时，应参考这些指南，以确保研发活动和结果符合欧盟的法规要求。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
注册 ：需监测RLD标签变更，在6个月内提交ANDA标签更新补充申请，同步核对橙皮书专利信息。 标签管理 ：对比RLD非处方标签差异，30天内提交修订计划，确保去除"Rx only"标识。 合规 ：监督ANDA持有人响应时限，避免因标签不一致导致的监管行动。 适用范围 本文适用于美国FDA监管的化学药仿制药（ANDA持有人），涉及原研药（RLD）从处方药转为非处方药的完整转换场景，不适用于部分转换、生物制品或原料药。适用企业包括仿制药企及CDMO。
文件概要 该文件阐述FDA仿制药办公室（OGD）对原研药（RLD）从处方药转为非处方药时ANDA持有人的合规要求。当FDA判定ANDA仿制药与转换后的RLD无临床差异时，ANDA持有人需在6个月内提交标签更新，移除"Rx only"标识以避免错误标识。OGD将通过书面通知（附件1）和跟进通知（附件2）提示ANDA持有人行动，未响应者可能面临ANDA撤销。文件明确ANDA持有人可通过补充申请而非新ANDA完成更新，并需同步核对橙皮书专利信息。政策依据包括FD&C法案第503(b)(4)条及21 CFR 314.150(b)，强调标签一致性为ANDA持有人的持续责任。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 注册 （必读）：需监控法院判决并及时提交专利侵权诉讼相关文件，确保ANDA状态转换合规。法务 （必读）：需评估法院命令对ANDA批准状态的影响，指导专利策略调整。RA （必读）：需协调内部与FDA的沟通，确保数据库状态更新与Orange Book信息同步。
适用范围 本文适用于美国FDA监管的仿制药（ANDA）申请，涉及因专利侵权诉讼导致最终批准转为暂时批准的情形，适用企业包括仿制药企及涉及ANDA的CRO/CDMO。
总结概要 该文件阐述FDA仿制药办公室（OGD）在法院根据35 U.S.C. 271(e)(4)(A)裁定专利侵权后，将ANDA最终批准转为暂时批准（TA）的政策与流程。文件指出ANDA批准需参考橙皮书专利信息，申请人需提交段落IV认证并应对可能的专利诉讼。若法院裁定侵权且ANDA批准无效，FDA将评估是否转为TA，考虑因素包括判决是否被暂停或存在暂停动议。流程包括：专利与独占权团队（PET）验证橙皮书专利、评估法院命令；法律与监管支持部（DLRS）审核并决定转换；监管运营办公室（ORO）更新数据库并通知橙皮书与Drugs@FDA团队。ANDA持有人需在法院命令后14天内提交相关文件。文件还定义了TA的法律含义，明确其不构成最终批准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 必读岗位 ：临床运营（临床）、医学写作（医学）、注册事务（注册）、数据管理（DM）、IT系统支持（IT）。
临床 ：采用模板统一方案结构，优先执行附录同步更新机制。 医学 ：严格遵循技术规范的数据元素定义，确保电子交换兼容性。 注册 ：将模板纳入eCTD提交模块，验证区域特异性字段合规性。 DM ：基于技术规范设计EDC系统字段映射逻辑。 IT ：开发非专有性数据模型，支持版本控制下的协议内容复用。 适用范围 本文适用于ICH成员地区（美/欧/日等）所有干预性临床试验，涵盖化学药、生物制品、疫苗、基因治疗等药品类型，涉及创新药、生物类似药及上市后研究等阶段，适用于申办方、CRO及监管机构。
总结概要 该指南通过制定临床电子结构化协同方案（CeSHarP）模板及技术规范，建立跨区域统一的临床试验方案电子交换标准。模板基于构建核心内容、服务多利益方需求、支持电子交换、内容复用及保持灵活性五项原则设计，包含主附录框架结构，重点信息前置化布局，消除冗余重复。技术规范定义数据字段、文本块的技术属性及业务规则，支持非专有性数据模型开发，同时允许区域化适配。二者共同确保方案在开发、修订、审评及执行阶段的信息一致性，适用于所有阶段的干预性试验，但不涉及试验设计或内容质量评估。指南明确其与现有ICH文件互补，仅规范内容排布及电子交换标准，技术规范版本将随需求迭代更新。
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适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
临床运营 ：需确保方案模板（CeSHarP）在临床试验中的正确实施，协调电子数据采集系统的合规使用。 数据管理 ：负责按技术规范处理结构化协议数据，确保与CDISC术语的映射一致性。 注册 ：需理解技术规范对全球申报的适用性，确保电子协议格式符合ICH区域要求。 医学写作 ：依据模板编写协议，严格遵循结构化字段和术语要求。 适用范围 本文适用于所有采用电子结构化协议（CeSHarP）的临床试验，涵盖化学药、生物制品、疫苗等药品类型，涉及创新药、仿制药及生物类似药。适用于ICH成员地区（美、欧、日等）的制药企业、Biotech及CRO/CDMO。
文件概要 该技术规范定义了ICH M11临床电子结构化协调方案（CeSHarP）的标准化模板，旨在统一全球临床试验协议的数据交换格式（主要内容1）。文件通过术语变量、数据类型、值域等要素详细描述了协议各模块的结构化要求，包括标题页、修订记录、协议摘要等（主要内容2）。附录提供了信息组件的详细描述，如标题页的保密声明、试验全称、版本号等字段的填写规则（主要内容3）。规范与CDISC合作维护受控术语，确保公开透明的治理流程（特殊目的）。
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适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
临床运营（Clinical Ops） ：需掌握CeSHarP模板结构，确保试验方案符合ICH格式要求，协调跨部门执行。 医学写作（Medical Writing） ：依据模板撰写方案，确保内容与ICH M11技术规范一致，避免遗漏关键模块。 注册（Regulatory） ：审核方案合规性，确保符合ICH及区域监管要求，主导提交文件准备。 数据管理（DM） ：关注电子结构化数据字段设计，确保与模板中数据采集要求对齐。 统计（Biostatistics） ：验证方案中的统计设计（如估计目标、缺失数据处理）与ICH E9(R1)一致性。 适用范围 本文适用于所有干预性临床试验（含I-IV期及上市后研究），覆盖化学药、生物制品、疫苗、基因治疗等药品类型，及创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。由ICH发布，适用于全球监管区域（如中国、美国、欧盟），企业类型包括Biotech、跨国药企、CRO/CDMO。
文件概要 该指南提供临床电子结构化协调方案（CeSHarP）的标准化模板，旨在统一全球临床试验协议格式，提升可读性与监管审查效率。模板包含14个核心章节，涵盖试验设计、目标与估计目标、干预管理、安全性事件定义、统计分析计划等关键要素，并整合ICH E6（GCP）、E9（统计原则）及E9(R1)（估计目标框架）的要求。重点内容包括：试验方案的层级化标题结构（L1-L4）、电子化字段标注规则（如条件性文本、受控术语）、以及多区域适应性设计（如国家/地区特定附录）。附录提供实验室检测、术语表等补充细节，支持方案实施的完整性。
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适用岗位：
QA（质量保证）：负责确保稳定性测试符合指南要求，并监督实施。 注册（Regulatory Affairs）：需要理解指南内容，以确保注册文件和申报材料符合规定。 研发（R&D）：在药物研发阶段，依据指南进行稳定性研究设计和数据分析。 生产（Production）：根据指南要求进行产品的稳定性测试和生产管理。 工作建议：
QA：监控稳定性测试流程，确保所有操作符合ICH Q1指南的要求，及时更新SOP以符合最新指南。 注册：在准备注册文件时，确保包含所有必要的稳定性数据，并根据指南要求解释数据。 研发：设计实验时考虑指南中提到的所有关键质量属性，确保研究结果能够支持产品的再测试期或货架寿命。 生产：在生产过程中，遵循指南中的存储条件要求，确保产品质量和稳定性。 适用范围：
要点总结：
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法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
注册 ：需重点关注ATMP指南的全球协调需求，参与ICH指南修订的准备工作。 CMC ：需深入理解ATMP生产工艺、原材料控制及可比性评估的特殊要求，制定风险控制策略。 非临床研究 ：需掌握ATMP非临床评价的物种选择、长期毒性等新指南要求，优化实验设计。 临床开发 ：需关注ATMP早期临床试验设计、长期随访（LTFU）及儿科适应症的特殊考量。 QA ：需确保ATMP生产质量控制与稳定性研究符合新指南要求，应对分析方法局限性。 适用范围 本文适用于基因治疗产品、细胞治疗产品、组织工程产品及复合ATMP ，涵盖创新药及生物类似药，发布机构为ICH成员（美国、欧盟、日本等） ，适用企业包括Biotech、跨国药企及CDMO 。
文件概要 该文件由ICH细胞与基因治疗讨论组（CGTDG）制定，旨在为先进治疗药品（ATMP）的未来国际指南协调提供战略路线图。文件分析了当前ATMP领域的监管碎片化问题，指出全球已有300余项区域性指南，但仅ICH S12专门针对ATMP非临床生物分布，其余ICH指南（如Q5A、Q1、Q6）仅部分涉及ATMP。基于ATMP的复杂性、多样性和快速演进的技术特点，文件提出需通过修订现有指南或新增附录（如ICH Q5E可比性附录、ICH Q11生产工艺附录）或制定新指南（如ICH E8附录针对早期临床试验设计、ICH S非临床评价指南）来解决关键问题。文件强调风险导向方法，涵盖质量（如原材料控制、分析方法局限性）、非临床（如物种相关性、生殖毒性）和临床（如单次给药设计、免疫原性）多学科考量，并针对成熟ATMP亚类（如CAR-T细胞产品、AAV载体基因治疗）提出具体建议。
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必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：应熟悉Ph. Eur. 11th Edition中关于质量标准和测试方法的更新，确保产品质量符合欧洲药典的要求。 R&D（研发）：在开发新产品时，需参照药典对原料、制剂和生物制品的指导原则。 Production（生产）：在生产过程中，应遵守药典规定的操作规范和质量控制标准。 适用范围：
要点总结：
质量控制更新 ：Ph. Eur. 11th Edition对多种药品的质量控制标准进行了更新，包括新的测试方法和修订的限值。生物制品指导 ：新增和修订了生物制品的特定要求，如疫苗和免疫血清的安全性和效力评估。原料药标准 ：对原料药的纯度、杂质和质量属性进行了明确规定，以确保制剂的安全性和有效性。分析方法验证 ：强调了对分析方法进行验证的重要性，以确保结果的准确性和重复性。微生物学标准 ：更新了微生物学测试方法，包括无菌检查、内毒素检测和微生物限度检查。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及建议 必读岗位 ：
注册 ：确保BE研究设计符合WHO预认证要求，重点核查剂量选择、空腹状态及统计标准。 临床 ：主导单剂量交叉试验设计，关注健康受试者招募、洗脱期及密集采血时间点。 QA ：监督分析方法验证（LC-MS/MS，LLOQ 50 ng/ml）及数据合规性（90% CI 80-125%）。 适用范围 本文适用于申请WHO预认证的仿制药企业 ，针对化学药 （克林霉素速释片，150/300 mg），需遵循ICH M13A及WHO Annex 8对生物等效性（BE） 的要求，主要涉及固体口服制剂 。
文件概要 该文件为WHO预认证申请中克林霉素速释制剂的BE研究设计提供具体指导。内容基于克林霉素药代动力学特性（吸收率90%，Tmax 1小时，半衰期2-3小时），明确推荐单剂量交叉试验设计，采用最高规格（300 mg）并在空腹状态下进行。受试者需为健康成人，洗脱期设为7天。血样采集需密集覆盖吸收相（如0-1小时每10-20分钟取样），确保准确捕捉Cmax。分析方法需满足LC-MS/MS灵敏度要求（LLOQ 50 ng/ml），数据评估以母药为主，90%置信区间需落在80-125%范围内。文件同时引用ICH M13A和WHO Annex 8作为通用BE标准补充。
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适用岗位及工作建议 必读岗位 ：注册（负责生物等效性研究申报）、临床（设计执行BE试验）、QA（监督试验合规性）。
注册 ：需确保试验设计符合WHO要求，重点核对采样时间点及统计标准。 临床 ：按指南设计单剂量交叉试验，优先招募健康成年女性，优化采样频率。 QA ：监督分析方法灵敏度（LLOQ≤20 pg/mL）及数据完整性。 适用范围 本文适用于申请WHO预认证的多源（仿制）阴道环制剂 ，活性成分为达匹韦林（25mg） 的生物等效性研究设计，覆盖化学药领域，主要针对生物等效性试验（BE） 的申办方及CRO。
总结 该文件针对达匹韦林阴道环的生物等效性研究设计提出具体技术要求。指南基于达匹韦林的药代动力学特性，其阴道液浓度在24小时内达稳态且血浆浓度低（<2 ng/mL），建议采用单剂量交叉设计（平行设计可接受），受试者为健康成年女性，无需纳入患者。试验需使用25mg规格参比制剂，采样频率需密集覆盖前28天（如0.5-28天共21个时间点），并推荐经期后洗脱。统计标准要求测试与参比制剂的Cmax、AUC0-28d、AUC0-14d、AUC14-28d、C28d及环内残留量的90%置信区间均落在80-125%。文件强调需通过预试验估算个体内变异以确定样本量，并采用高灵敏度LC-MS/MS方法（LLOQ≤20 pg/mL）检测血浆浓度。
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适用岗位及建议 必读岗位 ：注册（负责BE研究申报）、临床（设计BE试验）、QA（监督试验合规性）、CMC（制剂开发）。
注册 ：确保BE研究设计符合WHO要求，重点核对统计分析和采样时间点。 临床 ：采用空腹状态试验设计，优化采样频率（2-6小时密集采样）。 QA ：监督试验流程与GLP合规性，核查生物分析方法灵敏度（LLOQ≤0.2 ng/mL）。 CMC ：评估制剂生物等效性风险，关注高脂饮食对生物利用度的影响。 适用范围 本文适用于伊维菌素口服固体制剂（化学药）的生物等效性（BE）研究设计，针对拟提交WHO预认证（PQT/MED）的仿制药申请，覆盖Biotech、仿制药企及CDMO。
总结 该文件为伊维菌素口服固体制剂的生物等效性研究设计提供具体指导。文件基于伊维菌素的药代动力学特性，建议采用空腹状态下的单剂量交叉试验设计，健康受试者为研究对象，以母药（H2B1a）为评估指标。试验需密集采样（2-6小时覆盖Cmax），采样周期至72小时，洗脱期建议4周。统计分析要求90%置信区间内AUC0-72h和Cmax的比值在80%-125%之间。针对高变异性（CV>30%），允许采用重复设计放宽标准。文件同时明确生物分析方法需满足LLOQ≤0.2 ng/mL的灵敏度要求，并参考ICH M13A及WHO TRS 1052 Annex 8的补充条款。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
注册 ：需确保疫苗申报资料符合WHO指南要求，重点关注非临床和临床评价部分。 CMC （生产与质量控制）：负责生产流程、原辅料控制及成品检测，需严格遵循Part A的GMP要求。 临床 ：设计孕产妇免疫临床试验，依据Part C制定免疫原性评估和安全性监测方案。 QA ：监督全流程合规性，确保稳定性测试、留样等符合指南。 PV （药物警戒）：监测疫苗接种后不良事件，特别是孕产妇和新生儿安全性数据。 适用范围 本文适用于预防B群链球菌（GBS）侵袭性疾病的多糖-蛋白结合疫苗 ，覆盖血清型Ia、Ib、II、III、V，用于孕妇免疫 以保护新生儿。发布机构为WHO ，适用企业包括跨国药企、Biotech及疫苗生产商 ，不适用于非结合疫苗或治疗性产品。
文件概要 该指南从开发、生产控制、非临床和临床评价三方面提出GBS结合疫苗的标准。Part A规定多糖与载体蛋白的生产工艺、中间体及终产品的质量控制指标，包括分子大小、残留杂质、无菌等，强调过程一致性与稳定性验证。Part B阐述非临床研究需证明疫苗在动物模型中诱导功能性抗体并通过胎盘转移。Part C指出临床开发应基于孕产妇免疫的安全性和免疫原性数据，通过脐带血IgG阈值推断有效性，无需III期效力试验，但需上市后有效性研究。指南整合现有技术标准（如ICH Q系列），引入风险评估工具，并附录生产控制模板和批放行证书范例。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
