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ICH 细胞基因疗法指南路线图，拟从7个议题全面推进协调
出自识林
ICH 细胞基因疗法指南路线图，拟从7个议题全面推进协调
2025-12-16
ICH 细胞与基因治疗讨论组（CGTDG）于12月11日正式发布一份战略建议文件 。文件长达72页，内容全面丰富，针对先进疗法药品（ATMP） 特别是细胞 和基因治疗药物 （CGT）的未来指南的制定与修订提出全面规划。
亟待协调：ICH成员发了300多份指南，定义和分类也未统一
ICH指出过去数年ATMP领域发展迅速，然而监管呈现碎片化状态。截至2024年12月，CGTDG分析发现ICH成员与观察员机构已发布超过300份ATMP特定指南或指南草案（见文件附录2 ，共计314份，包括我国指南文件27份）。
目前，ICH体系中仅有一份完全针对ATMP的定稿指南，即ICH《S12 基因治疗产品的非临床生物分布研究》 （会员可至识林ICH汇编页面 查阅本文提及的ICH指南），但该指南未涉及对于许多ATMP产品至关重要的基因组整合或脱靶编辑的检测方法。部分ICH指南提及ATMP，例如ICH E2F 、ICH Q5A(R2)附录6 、ICH Q1(R1) 、ICH Q6(R1) 等等，其一般原则可能适用于ATMP，但需基于具体情况。
此外，ATMP命名与分类在全球范围内未统一，且通常由各地区法律法规规定（例如我国就曾发布《先进治疗药品的范围、归类和释义（征求意见稿）》 ）。CGTDG提到其采用了WHO的框架与相关术语。根据WHO定义，ATMP包括四个子类：（1）基因治疗产品 ，（2）细胞治疗产品 ，（3）组织工程产品，（4）组合型ATMP。其中基因治疗产品既包括直接在患者细胞内递送治疗性基因或纠正基因突变的体内产品（例如基于核酸或病毒载体的产品），也包括将重组基因导入患者体外细胞的体外产品，后者常被称为体外基因修饰细胞、体外基因治疗或基于细胞的基因治疗（例如CAR-T细胞 产品）。
战略路线图：七大优先议题与一系列指南文件
CGTDG提出了一项战略路线图，基于七大优先议题，提出新ICH指南制定、现有指南修订或增加附录的具体建议，以逐步协调ATMP全球监管。
议题一：可比性
建议：制定《生产工艺发生变更的先进疗法药品（ATMP）可比性》（ICH Q5E附录）
可比性 评估的期望主要在ICH Q5E 中阐述。该指南适用于特性明确的生物制品 ，其原则难以严格适用于复杂性、可变性更高且存在新情况的ATMP ，因此新附录是必要的。但核心指南ICH Q5E不进行修订。
议题二：长期随访（LTFU）
建议：制定专门针对ATMP的LTFU新ICH E系列指南
涵盖主题包括：1）临床研发期间和上市后的监测期望；2）影响随访持续时间与方法的风险因素；3）关于应监测内容的详细建议，包括延迟性不良事件 的识别与评估、严重程度与持续时间、持续治疗获益与生活质量的评估，以及对非预期 整合或非预期基因编辑的监测；4）提高系统化数据收集、管理与分析的指导以确保数据完整性与可靠性。
议题三：ATMP的研发与生产
建议：制定ICH Q11 的新附录，特别协调ATMP的控制策略和物料 质量要求
该附录应针对ATMP固有的变异性提出合适的替代方法。在起始材料 和原材料方面，要明确和统一监管期望，减少区域差异，包括对起始材料的技术要求（如质量标准 、病毒安全性、可追溯性 和运输 ）进行对齐，并详细说明原材料的质量和安全要求，特别是人类或动物来源的材料；在控制策略 方面，应讨论基于风险的稳健控制策略建立方法，并就如何管理不合格批次提供建议。
议题四：ATMP的非临床评价
建议：制定ATMP非临床评价新ICH S指南
涵盖主题包括：物种选择（即动物模型的相关性）；非临床研究 持续时间和终点；基因组整合及插入诱变风险；致癌性和致瘤性研究；生殖系传递风险；发育与生殖毒性 研究；基于风险的方法，以及如何利用和评估来自其他相似产品的非临床研究数据。
议题五：评估ATMP的早期/探索性临床试验考虑
建议：制定ICH E8 新附录
附录将包含的主题：
基于疾病特征、遗传变异性、患者排除标准的患者选择。
议题六：病毒安全性
建议：制定ICH Q5A(R2) 新附录，以解决基于细胞的ATMP的病毒安全性问题
此前ICH未制定该附录是因为其超出了ICH Q5A(R2)修订的范围，当时修订主要涵盖那些可以进行病毒清除且对产品无负面影响的产品（例如基于病毒载体的基因治疗产品），而目前尚未建立针对基于细胞的药品的病毒清除或灭活 技术。这类产品的病毒安全性可能需要通过对起始材料或原材料的控制以及无菌 生产工艺来确保。
议题七：分析方法验证
建议：在培训材料中纳入ATMP非常规分析方法的案例研究
ICH认为当前 Q2 和Q14 大体适用于ATMP，因此计划提供一些案例研究作为部分非常规分析方法 的示例说明。
阐述高层级原则：指导ATMP协调的基本理念
在罗列上述议题和建议指南文件后，这份战略建议还用较多篇幅阐述了一系列高层级原则（High-Level Principles），帮助各国药监和业界认识到ATMP广泛特殊性。篇幅原因在此不赘述，概要如下：
ATMP的跨学科考量，包括：去中心化制造策略；异体CAR-T细胞产品（起始细胞来自供体而非患者自身）的免疫排斥；细胞采集过程（如单采）对患者的负担；细胞和组织的固有变异性、可追溯性（如保管链/鉴别）以及特殊存储、运输和处理要求；患者之间的固有变异性及其在产品质量中的反映等等。
质量考量，包括：复杂性与可变性；产品数量有限；缺乏确定的活性物质；源材料/来料的质量；分析方法局限性；对照品 /标准品 ；稳定性考量；可比性评估。
相对成熟的ATMP类型的补充信息，包括：基于病毒载体的体内基因治疗产品；体外基因修饰细胞；转基因生物环境风险评估。
非临床考量，包括：由于ATMP的复杂性和潜在长期效应，大部分非临床数据 通常需要在首次人体暴露前获得，特别是对于体内基因治疗产品 。根据产品类型和风险特征，部分非临床研究可能与早期临床研发并行开展。
临床考量，包括：ATMP 的临床研发遵循与其他药品相同的总体原则，但临床试验分期界限通常并不分明。它们往往以“探索性”和“确证性”阶段推进，而非传统的I期、II期和III期研究。例如，针对特定患者的基因干预方法（即针对单一患者的独特基因错误）以一对一的方式进行治疗。
识林-实木
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适用岗位：
研发（R&D） ：应深入理解先进治疗药品的定义和分类，以便在药品开发过程中遵循正确的研究方向和路径。注册（Reg.） ：必须熟悉先进治疗药品的分类原则，以便准备和提交符合监管要求的注册文件。质量保证（QA） ：需掌握文件中的分类和监管要求，以确保产品质量管理和合规性。工作建议：
研发（R&D） ：在开发新药时，特别关注药品的物质基础、生产工艺及功能用途，确保研发项目符合先进治疗药品的分类标准。注册（Reg.） ：在准备注册资料时，明确指出产品所属的先进治疗药品类别，并提供充分的科学证据支持分类决策。质量保证（QA） ：在质量管理体系中，纳入先进治疗药品特有的监管要求，确保从研发到生产全过程的合规性。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
临床（Clinical） ：必读。负责实施临床试验并监控患者安全。注册（RA） ：必读。负责文件的提交和与监管机构的沟通。药物警戒（PV） ：必读。负责监测和评估药物安全信息。研发（R&D） ：必读。负责药物开发过程中的安全数据收集和分析。工作建议：
临床（Clinical） ：在实施临床试验时，应密切关注DSUR中提到的安全性问题，并在试验中实施相应的患者监测和风险管理措施。注册（RA） ：在提交DSUR时，确保所有要求的信息完整，并按照监管机构的要求及时提交。药物警戒（PV） ：根据DSUR中的信息更新药物的安全档案，并在必要时更新风险管理计划。研发（R&D） ：在药物开发过程中，应考虑DSUR中的安全性数据，以指导后续的临床试验设计和剂量选择。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研究部门（Clinical） ：应深入理解临床研究的一般考虑，确保研究设计、执行、监测和报告均符合国际认可的原则和实践。质量管理部（QA） ：必须熟悉本文件，以确保临床研究的质量管理体系与ICH E8(R1)指南保持一致。药物警戒部门（PV） ：需了解临床研究中的安全性监测和报告要求，确保患者安全。注册部门（Regulatory Affairs） ：应熟悉临床研究的规划和设计，以便更好地准备和提交监管文件。文件适用范围：
文件要点总结：
临床研究目的 ：强调临床研究旨在提供信息，改善患者对安全有效产品的获取，同时保护研究参与者。伦理和科学原则 ：明确了保护临床研究参与者的伦理原则和科学方法在研究设计、规划、执行、分析和报告中的重要性。质量设计 ：提出了质量由设计的理念，强调在临床研究设计中预先考虑质量因素，以确保研究的可靠性和结果的解释性。风险管理 ：讨论了识别和评估可能影响关键质量因素的风险，并采取适当的风险缓解措施。患者参与 ：鼓励在药物开发过程中咨询患者和/或患者组织，以确保患者的观点得到考虑。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） ：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。质量管理（QA） ：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。生产（Production） ：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。
文件要点总结 生产过程开发目标 ：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。原料药与药物产品的质量关联 ：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。生产过程历史与变更管理 ：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。控制策略 ：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。设计空间 ：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证） 分析化学家（分析） 注册（注册事务） 研发（研发部门） 工作建议：
QA ：必须熟悉ICH Q14指南，以确保质量控制流程和分析程序符合国际标准。分析 ：应深入理解分析程序开发和生命周期管理的科学和风险基础方法，以提高分析程序的稳健性和适用性。注册 ：需掌握ICH Q14指南要求，以便在药品注册文件中正确提交分析程序相关信息。研发 ：应将ICH Q14指南的原则应用于临床开发中的分析程序，确保研发阶段的质量控制。适用范围：
文件要点总结：
分析程序开发目标： 强调了基于科学和风险的方法开发适合评估药品质量和属性的分析程序，包括最小方法和增强方法。分析目标概况（ATP）： 明确了ATP在分析程序开发中的重要性，包括预期用途、产品属性测量细节和相关性能标准。知识与风险管理： 提出了在分析程序开发和持续改进中知识管理和风险管理的应用。分析程序控制策略： 描述了基于当前对分析程序的理解，包括开发数据、风险评估、稳健性和先验知识，来确保分析程序的性能和测量结果的质量。生命周期管理和变更： 讨论了分析程序在产品生命周期中的变更管理，包括变更的风险评估和分类。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：负责确保稳定性测试符合指南要求，并监督实施。 注册（Regulatory Affairs）：需要理解指南内容，以确保注册文件和申报材料符合规定。 研发（R&D）：在药物研发阶段，依据指南进行稳定性研究设计和数据分析。 生产（Production）：根据指南要求进行产品的稳定性测试和生产管理。 工作建议：
QA：监控稳定性测试流程，确保所有操作符合ICH Q1指南的要求，及时更新SOP以符合最新指南。 注册：在准备注册文件时，确保包含所有必要的稳定性数据，并根据指南要求解释数据。 研发：设计实验时考虑指南中提到的所有关键质量属性，确保研究结果能够支持产品的再测试期或货架寿命。 生产：在生产过程中，遵循指南中的存储条件要求，确保产品质量和稳定性。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。 R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。 QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。 文件适用范围：
文件要点总结：
分析方法验证目的 ：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。验证研究设计 ：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。生命周期中的验证 ：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。报告范围 ：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。稳健性评估 ：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：理解病毒清除研究的设计和执行，确保生物技术产品的安全性。质量保证（QA） ：掌握病毒安全性评估的合规性要求，监督病毒检测和清除过程。生产（Production） ：遵循病毒清除程序，确保生产过程的病毒安全性。法规事务（Regulatory Affairs） ：熟悉ICH Q5A(R2)指南，为市场申请提供病毒安全性数据。工作建议：
研发（R&D） ：在设计生物技术产品生产工艺时，考虑病毒清除的策略和方法。质量保证（QA） ：建立和维护病毒检测和清除的SOPs，确保流程符合ICH Q5A(R2)要求。生产（Production） ：在生产过程中实施病毒清除步骤，记录并验证其效果。法规事务（Regulatory Affairs） ：准备市场申请文件时，包含病毒安全性评估数据和风险评估报告。文件适用范围：
要点总结：
病毒清除研究设计 ：强调使用代表性和合格的缩小模型评估病毒清除，考虑病毒载体的物理化学特性。病毒检测 ：在生产过程的适当步骤进行全面的病毒检测，以支持产品的总体安全性。风险评估 ：基于风险评估确定病毒检测和清除的范围和深度，考虑细胞基质、病毒种子/载体的特性。病毒载体产品 ：特定产品如AAV适用病毒清除步骤，确保清除外来和生产病毒。生产过程的病毒安全 ：依赖于封闭处理、测试和其他预防控制措施，通过风险评估支持产品的病毒安全。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解制造过程变更对生物技术/生物产品的影响，并参与相关技术信息的收集。质量保证（QA） ：必须熟悉本指南，以确保产品质量、安全性和效力在制造过程变更后得到适当评估。注册（Regulatory Affairs） ：需掌握本指南内容，以指导药品注册过程中的技术文件准备和提交。生产（Production） ：应了解制造过程变更的评估原则，确保变更不会对产品质量造成不利影响。文件适用范围：
文件要点总结：
变更后产品比较原则 ：强调了变更后产品与变更前产品在质量、安全性和效力方面的比较原则，确保变更不会对药品产生不利影响。质量考量 ：详细讨论了分析技术、特性、规格和稳定性等质量方面的考虑因素，以及如何在制造过程变更后评估这些因素。制造过程考量 ：强调了对变更前后的制造过程进行细致评估的重要性，包括过程控制和验证。开发阶段的可比性证明 ：说明了在产品开发过程中进行可比性研究的重要性，以及如何使用非临床和临床数据来支持变更后产品的适用性。非临床和临床考量 ：讨论了在计划非临床和临床研究时需要考虑的因素，以及这些研究如何帮助证明产品可比性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
注册 ：需重点关注ATMP指南的全球协调需求，参与ICH指南修订的准备工作。 CMC ：需深入理解ATMP生产工艺、原材料控制及可比性评估的特殊要求，制定风险控制策略。 非临床研究 ：需掌握ATMP非临床评价的物种选择、长期毒性等新指南要求，优化实验设计。 临床开发 ：需关注ATMP早期临床试验设计、长期随访（LTFU）及儿科适应症的特殊考量。 QA ：需确保ATMP生产质量控制与稳定性研究符合新指南要求，应对分析方法局限性。 适用范围 本文适用于基因治疗产品、细胞治疗产品、组织工程产品及复合ATMP ，涵盖创新药及生物类似药，发布机构为ICH成员（美国、欧盟、日本等） ，适用企业包括Biotech、跨国药企及CDMO 。
文件概要 该文件由ICH细胞与基因治疗讨论组（CGTDG）制定，旨在为先进治疗药品（ATMP）的未来国际指南协调提供战略路线图。文件分析了当前ATMP领域的监管碎片化问题，指出全球已有300余项区域性指南，但仅ICH S12专门针对ATMP非临床生物分布，其余ICH指南（如Q5A、Q1、Q6）仅部分涉及ATMP。基于ATMP的复杂性、多样性和快速演进的技术特点，文件提出需通过修订现有指南或新增附录（如ICH Q5E可比性附录、ICH Q11生产工艺附录）或制定新指南（如ICH E8附录针对早期临床试验设计、ICH S非临床评价指南）来解决关键问题。文件强调风险导向方法，涵盖质量（如原材料控制、分析方法局限性）、非临床（如物种相关性、生殖毒性）和临床（如单次给药设计、免疫原性）多学科考量，并针对成熟ATMP亚类（如CAR-T细胞产品、AAV载体基因治疗）提出具体建议。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
