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国内药政每周导读：境外转境内征求意见，化药III期药学，参比制剂调整，化药说明书撰写，儿童抗肿瘤药，口固连续制造等多个指南落地
出自识林
国内药政每周导读：境外转境内征求意见，化药III期药学，参比制剂调整，化药说明书撰写，儿童抗肿瘤药，口固连续制造等多个指南落地
2023-03-27
【创新与临床开发】
3.21，【CDE】关于发布《治疗卵巢癌新药临床研发技术指导原则（试行）》的通告（2023年第21号）
由“历史版本”可知本文曾于2022年9月征求意见，识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。
现有的指导原则尚不能涵盖和专门针对卵巢癌的试验设计的考虑，本文旨在阐述当前卵巢癌新药临床试验一般性设计和审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在卵巢癌临床试验设计和终点选择方面提供参考，提高研发效率，使患者早日获益。
本指导原则适用于支持药物卵巢癌适应症注册的临床试验设计及其终点选择。
3.22，【NMPA】关于适用《S1B（R1）：药物致癌性试验》和《E14-S7B 问答：致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床与非临床评价问答》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2023年第33号）
申请人可在现行S1指导原则的基础上，参考S1B（R1）指导原则的建议开展研究；2023年3月22日起开始的相关研究，均适用S1B（R1）指导原则。同时，S1A、S1B、S1C（R2）指导原则仍然适用。研究起始时间的认定遵照《药物非临床研究质量管理规范》中相关规定执行。
自2023年7月31日起，启动的药物临床研究相关要求适用E14/S7B问答指导原则。
3.24，【CDE】关于发布《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》的通告（2023年第22号）
由“历史版本”可知本文曾于2022年11月征求意见，识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。
与成人抗肿瘤药物的研发热度相比，儿童抗肿瘤药的研发明显不足，儿童肿瘤治疗领域存在更为迫切的临床需求。
在儿童抗肿瘤药物研发的实际工作中，存在临床研究难度大、研发周期长等问题；相较于成人，儿童临床试验挑战也更多：受试者招募入组困难；目标适应症人群基数小；受试者依从性差；临床方案设计难度更大；儿童认知能力受到年龄限制，临床试验知情同意过程困难；这些研发中的难点加剧了儿童抗肿瘤药物的严重匮乏。
本指导原则即旨在为儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议。儿童抗肿瘤药物研发，首先需符合儿童药物研发的一般规律，同时还需体现对于恶性肿瘤这种危及生命的严重疾病的特殊考虑，符合抗肿瘤药物研发的一般原则。
【CMC 药学和仿制药】
3.21，【CDE】关于发布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》的通告（2023年第19号）
由“历史版本”可知本文曾于2022年9月征求意见，识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。
连续制造作为一种先进生产工艺，在生产过程中，输入物料持续进料、持续转化，同时伴随输出物料的持续产出。不同于传统的批生产工艺，连续制造工艺具有生产步骤连续无间歇、生产效率高、设备占地面积小、产品质量实时监控、生产批量易于调节等特点，有助于提高药品质量。
本指导原则适用于化药口服固体制剂的连续制造。本指导原则所述的连续制造工艺通常适用于两个或两个以上单元操作直接相连组成的整合工艺。
3.22，【CDE】关于公开征求《治疗用重组生物技术产品病毒去除/灭活工艺平台验证技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
近年来，平台验证技术在加快新药研发速度和降低研发成本中的优势逐渐显露，特别是在治疗用重组生物技术产品临床试验申报阶段,采用平台验证替代特定产品生产过程中病毒去除/灭活工艺验证的品种数量逐年增加，给技术审评工作提出了新的挑战。本指导原则旨在明确临床试验申报阶段采用病毒去除/灭活工艺平台验证的具体技术要求、统一审评尺度。
本指导原则仅适用于治疗用重组生物技术产品的临床试验申报阶段；上市申报阶段，将在ICH Q5A（R2）指导原则完成征求意见工作并正式实施后参照实施。因此本指导后续征求意见和修订工作将及时关注ICH Q5A（R2）征求意见稿的反馈情况，及时作出调整或修订，并与其保持技术要求的一致。
3.24，【CDE】关于发布《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求（试行）》的通告（2023年第23号）
由“历史版本”可知本文曾于2022年8月征求意见，识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。
本技术要求主要阐述化学药品创新药Pre-Ⅲ期药学会议共性问题及一般性要求，提高申请人和药品审评机构沟通交流的质量与效率。
本技术要求的适用范围包括化学创新药和改良型新药。
对于工艺复杂和质控难度大的原料药（例如多肽、小分子核酸、聚合物产品、含多个手性中心、含发酵工艺或者天然来源等药物）、复杂制剂（例如微球/微乳/脂质体、胶束、透皮制剂、吸入制剂、混悬型注射剂等）以及复杂药械组合产品等，Pre-Ⅲ期药学会议尤其重要，请申请人在Ⅲ期临床试验前就药学研究中的关键技术问题与药品审评机构进行充分讨论。
对于拟采用药品加快上市注册程序（如附条件批准程序等）的创新药，关键临床试验前（如Ⅱ期临床试验前）的沟通交流可参照本技术要求开展，药学研究计划应与临床试验研究计划相统一，建议申请人及时与药品审评机构沟通。此类药品申报上市需符合上市申请技术要求。
3.24，【NMPA】关于发布化学仿制药参比制剂调整程序的公告（2023年第35号）
由“历史版本”可知本文曾于2022年3月征求意见，识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。
仿制药参比目录也不再是铁板一块，为规范化学仿制药参比制剂调整工作，特制定本程序。
调整情形
《仿制药参比制剂目录》收载的参比制剂，经评估已不再符合参比制剂遴选原则的，属于本程序调整范围。品种的具体情形包括：
（一）因安全或有效性原因撤市。
（二）经技术改进，仍无法符合现行《中国药典》或审评技术要求，不鼓励仿制。
（三）其他经评估不再符合参比制剂遴选原则的情形。
【注册、审评与审批】
3.21，【CDE】关于发布《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》的通告（2023年第20号）
由“历史版本”可知本文曾于2022年8月征求意见，识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。
本指导原则适用于化学药品及以药品为主的药械组合产品中的化学药品部分，不适用于生物制品及中药。对于放射性药品，需结合自身特点撰写说明书及标签，部分项目可参考本指导原则。
申请人需依据药学申报资料中的具体研究数据进行药学信息的总结和呈现。对于境外已上市的原研药品，还需注意同时参考国外监管机构的批准信息并进行必要的转化。对于仿制药，药学信息原则上应与参比制剂信息保持一致，按相关规定可存在差异的内容除外，如辅料组成、行政管理信息等。
药品说明书及标签中药学相关信息应伴随药品全生命周期进行管理。应结合药品上市后变更的发生、药品使用信息的积累等及时完善和修订相关内容。
3.26，CDE 药品审评报告和说明书更新，其中包括下列国产新药
注：仅列出国产创新药和改良型新药，多受理号仅展示其中1个，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
【上市后监管】
3.23，【CDE】关于公开征求《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》意见的通知
2021 年发布实施的《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《变更办法》）第十条规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定”。
同时，为避免政策变化影响行政相对人的权益，对《变更办法》第 10 条实施设置了两年过渡期，过渡期内可继续按照 518 号文的要求开展研究并申报补充申请。
《变更办法》政策解读文件也明确：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产虽然以仿制药注册分类申报，但是可以简化申报资料要求，在参比制剂认定等方面也给予特殊规定，具体政策措施另行制定发布。”根据上述文件中要求，此次制定了相应申报资料要求。
本文适用范围包括：原研进口药品、按新注册分类批准的进口仿制药以及通过一致性评价的进口仿制药。
对于 2016 年化学药品注册分类改革前按原注册分类申报并获批的进口仿制药，拟转移至境内生产的，按现行仿制药上市注册路径申报，其技术要求和申报资料要求按照现行仿制药上市要求执行，不执行该简化申报资料要求。
此外，在官方解读文件中，还阐述了下列几个问题：
- 原则上附条件批准的品种不允许转移至境内生产，重大突发公共卫生事件应急所需防治药品除外，其境内药品注册申请人应与境外持有人为同一集团下的主体。
- 境外生产药品不得按此路径多次转移至境内不同持有人生产（即境外 A 企业转移至境内 B 企业后，不得再次由 A 企业转移至境内其他 C 企业）。
- 对于麻醉药品和精神药品，按照现行仿制药申报上市要求执行，即须取得研究立项批件。
- 技术转移至境内生产的药品是否可纳入化学药品目录集？
- 技术转移至境内生产的药品，符合相关要求的，可按程序纳入化学药品目录集。
3.24，【CDR】国家药品不良反应监测年度报告（2022年）
2022年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》202.3万份。1999年至2022年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》2,085.6万份。
2022年全国药品不良反应监测网络收到新的和严重药品不良反应/事件报告64.2万份，新的和严重药品不良反应/事件报告占同期报告总数的31.7%。
2022年全国药品不良反应监测网络收到严重药品不良反应/事件报告26.4万份，严重药品不良反应/事件报告占同期报告总数的13.0%。
【政策法规综合】
3.20，【中国合格评定国家认可委员会】关于发布 CNAS-TRL-022：2023《实验室风险管理指南》及其实施安排的通知
CNAS发布新指南，CRO可关注，药企也可参考，提升实验室管理水平。
本指南有助于实验室做到提高风险管理意识、有效配置和使用风险管理资源、实施事前管理、改善风险识别、改善内部控制、改善实验室管理、改善实验室活动的效果和效率、改进事故预防与处理、减少损失、增强实验室可持续发展能力等。在实际应用中，实验室根据风险的性质、程度等使用相关方法开展风险管理工作。
本指南提供了实验室风险管理的一般原则和通用的实施指南，但风险管理的具体实施取决于实验室的实际需要和具体实践。
本指南可供申请认可和已获认可的实验室开展风险管理活动时参考，也可供对实验室风险管理工作感兴趣的人员参考。
【新药批准和报产】
3.20-3.26，NMPA发布4个新药批准，CDE受理3个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
识林-实木
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适用岗位及工作建议： - 研发（R&D）：必须熟悉本文中关于生物技术产品病毒安全性评价的指导原则，以确保在产品开发阶段就考虑病毒污染的风险，并在设计实验时纳入病毒清除和灭活的研究。
- 质量控制（QC）：需掌握本文推荐的病毒检测和鉴定方法，以对生产过程中的样品进行病毒检测，确保产品质量符合安全标准。
- 生产（Production）：应了解病毒清除研究的设计和执行，以确保生产过程中病毒污染的风险得到妥善管理。
- 注册（Regulatory Affairs）：需深入理解本文内容，以便在药品注册和市场申请中提交符合要求的病毒安全性数据。
适用范围：
本文适用于生物制品，包括源自人或动物细胞系的生物治疗药物和某些生物制品，涵盖了利用重组DNA技术生产的生物技术产品，如干扰素、单克隆抗体和重组亚单位疫苗。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。发布机构为国际协调会议（ICH）。 文件要点总结：
本文强调了生物技术产品病毒安全性评价的重要性，提出了从原材料选择、生产工艺评估到最终产品病毒检测的全面框架。特别指出了病毒污染的潜在来源，包括原始细胞系和生产过程中意外引入的病毒。明确了对主细胞库（MCB）和工作细胞库（WCB）进行病毒检测的建议，包括逆转录病毒和其他内源性病毒的检测，以及对未处理的散装产品中病毒的检测。提出了病毒清除研究的设计和执行要求，强调了使用不同方法进行病毒灭活或清除的重要性，以达到最大的病毒清除效果。新增了对连续生产过程中病毒安全性的考量，强调了对病毒清除步骤的验证和风险评估的必要性。本文还提供了关于如何使用先验知识来评估病毒清除的指导，以及在生产过程发生显著变化时重新评估病毒清除的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 必读：研发（R&D）、非临床研究（NCR）、注册（Reg）、药物安全（PV）、临床研究（Clin）
工作建议： - 研发（R&D）：关注致癌性试验方法的选择和实验设计，确保研究符合ICH S1B(R1)指南。
- 非临床研究（NCR）：在进行致癌性研究时，考虑长期和短期致癌性研究的整合方法，评估是否需要进行两种啮齿动物的长期致癌性研究。
- 注册（Reg）：了解注册申报时对致癌性数据的要求，准备相应的注册文件。
- 药物安全（PV）：在药物警戒活动中，考虑长期致癌性研究结果对风险评估的影响。
- 临床研究（Clin）：在临床试验设计中，考虑非临床致癌性研究结果对临床试验方案的影响。
适用范围：
本文适用于需要进行致癌性测试的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药，由ICH发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 致癌性评估策略：强调了在获得关键信息单元后，如遗传毒理学结果、预期患者人群、临床剂量方案等，制定药品潜在致癌性的检验策略。
- 实验方法选择：提出了灵活性和判断力在选择实验方法时的重要性，并提出了基本方案，包括一项长期啮齿动物致癌性研究加上另一项补充研究。
- 物种选择：在没有明确证据支持某一物种的情况下，建议选择大鼠进行长期致癌性研究。
- 短期或中期致癌性试验：强调选择能够对整体“证据权重”提供有价值信息的检测方法。
- 证据权重方法：引入了证据权重方法，用于评估人类致癌潜力，减少动物使用，符合3R原则。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。确保公司变更管理流程符合法规要求，监督变更实施过程。
- RA（注册事务）：必读。负责变更申请的提交、审批和备案工作，确保变更文件的合规性。
- 生产管理：必读。负责变更实施的现场管理，确保生产过程符合变更要求。
适用范围：
本文适用于中国境内的化学药、生物制品、疫苗、中药等药品的上市后变更管理，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 变更管理责任：强调持有人为变更管理的责任主体，需建立变更控制体系。
- 变更类别：明确审批类、备案类和报告类变更的管理要求，确保变更不影响药品安全性、有效性和质量可控性。
- 持有人变更管理：规定变更持有人后，需保持药品一致性，变更后持有人负责药品全生命周期管理。
- 生产场地变更管理：要求变更生产场地后，药品质量需与原药品一致，重大变更需报批。
- 变更程序和监督管理：规定审批、备案、报告的具体程序，强调监管部门的监督检查职责。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
- 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
- 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
- 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。
文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
- 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
- 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
- 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
- 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保药品生产技术转移符合《药品技术转让注册管理规定》的要求，监督质量标准的一致性。
- 注册：熟悉新药技术转让和药品生产技术转让的申报条件与流程，确保注册材料的合规性。
- 研发：在新药技术转让过程中，确保生产工艺和质量标准的技术资料完整转移。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的新药技术转让与药品生产技术转让，包括创新药和仿制药，原料药等。适用于在中国注册的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 新药技术转让条件：明确了新药监测期内及新药保护期届满后新药技术转让的注册申请条件。
- 合同与技术资料要求：转让方与受让方必须签订转让合同，且转让方需提供完整的生产工艺和质量标准资料。
- 生产规模匹配性：受让方的生产规模应与转让方相匹配，规模变化需重新验证生产工艺参数。
- 注册申请与审批流程：详细规定了药品技术转让的申报、审评、审批流程和要求。
- 不予受理情形：列举了药品技术转让注册申请不予受理或批准的具体情况。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证部门）：必须熟悉本规范的所有要求，确保研究的每个环节均符合规定，建立和维护标准操作规程（SOPs），执行质量保证检查。
- 研发：在进行非临床安全性评价研究时，需遵守本规范，确保研究设计、实施和记录符合要求。
- 专题负责人：负责批准试验方案和变更，确保研究的执行和总结报告的准确性，符合本规范。
文件适用范围：
本文适用于为药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究，包括化学药、生物制品、疫苗等，不包括中药。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由中国国家食品药品监督管理总局发布，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 规范目的与适用范围：明确了规范的目的是为了保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，并规定了适用的研究类型和相关活动。
- 组织机构与人员要求：强调了研究机构应建立完善的组织管理体系，配备合格的人员，并规定了机构负责人、质量保证部门和专题负责人的职责。
- 设施与设备标准：规定了研究机构应具备的设施条件，包括动物设施、受试物和对照品的保管设施，以及档案保管设施。
- 实验系统管理：强调了实验动物的管理应遵循动物福利原则，确保实验动物的适应性和环境条件。
- 质量保证与资料档案：明确了质量保证部门的独立性和职责，以及研究资料的归档、保存和管理要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
