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哪些因素导致了印度近期的483和进口禁令惨状？
出自识林
2023-06-08
美国FDA这一轮对印度的检查可谓惨不忍睹，2023年以来印度药企收到的进口禁令 已经多达6个，包括Intas、Madhu、Suhan、ORCHID、CMHP、Global ，在全球占比达到近40%。483更是不计其数，并且OAI的占比也显著增加。本文将从三个方面分析导致印度惨状的影响因素。
一、国际大环境
随着新冠疫情旅行限制的解除，FDA对全球药品的检查主要呈现3个特点 ：1.增加检查次数，努力减少疫情期间的检查积压；2.主要关注传统缺陷 和基本CGMP 原则；3.基于风险和检查历史，优先检查高风险场地。因此，当数据可靠性 等传统问题早已屡见不鲜，俨然一副摆烂姿态的印度，在经历了长时间没有接受过FDA检查的生疏懈怠后，遇上了积压多时、由严格老练的检查员团队，甚至没有提前通知的检查时，其结果也就不足为奇了。
二、检查员
也许FDA在指派检查员的时候，就已经对可能的检查结果有了预期，因为有些检查员是绝对的杀手级。例如，导致Intas进口禁令的483是由Justin A Boyd发的，此人可谓非常善于从垃圾堆里找破损的记录纸做拼接，这封483的缺陷项3长达3000字左右，详细描述了此类数据可靠性问题，在下文对Intas的483分析中也将提到。识林此前也专门报道过对Justin的检查特征分析 。
三、企业本身的问题
当然，上文提到的大环境和检查员等因素，都只可能是影响因素，决定因素还是企业本身的问题。本部分将简要梳理印度今年以来几家知名药企483中的主要问题，由此可以看到很多共性问题。
Intas
Intas Pharmaceuticals Limited
FDA于今年1月18日公布了去年11月底在检查了位于印度古吉拉特邦Intas工厂之后发出的长达36页的483报告 ，Intas 药业多次违反GMP，存在的问题包括数据可靠性 、SOP 实践、准确性、产品检测方法以及旨在防止微生物污染 的程序问题。其中最值得注意的一条观察项是，FDA 检查员“发现一辆卡车上装满了装有碎文件的透明塑料袋和黑色塑料袋，其中大部分文件被人手随机撕成碎片并与其它废料混合在一起。这辆卡车被发现时距工厂约 150 米，正在等待清除废料的许可。” 值得一提的是，在FDA 2018年发给Intas的483中，数据可靠性问题也是占据了主导地位，包括实验室数据可靠性问题、计算机系统 的数据没有得到合适的控制、记录不能准确反应出事件的时间和签名、实验室记录没有被第二人复核 等。
Ipca
Ipca Laboratories Ltd.
Ipca的483主要有以下3方面的缺陷 ：
1. 未能彻底调查差异和原因，主要为OOS 和OOT 。
第一阶段的调查没有发现任何可分配的根本原因，公司在没有进行Ⅱ-A阶段生产调查的情况下进入了II-B阶段。公司在没有科学证明的根本原因的情况下使OOS/OOT结果无效，利用“可能的根本原因”重新检测新样品而获得了合格值，没有按照OOS/OOT规程进行全面调查，也没有导出数据分析 方法验证报告 。
2. 适用于质量部门的职责和程序不是书面的，也没有完全遵守。
偏差 调查中的步骤没有记录在案，并且在没有正当理由的情况下长达10个月未关闭。没有记录下CAPA 开始的日期，因此无法确定偏差调查进行了多长时间，以及是否符合适当的时间框架。
日期为2020年12月12日的偏差调查PR#185131被输入Trackwise。然而，一旦Trackwise（2周后）于2020年12月24日开始记录文件，一个新的（较晚的）到期日就被记录下来了，没有任何理由。QA经理报告说Trackwise自动计算了此到期日期。但是，截止日期是xxxx之后，这是公司在要求提供理由之前确定的完成期限。
公司使用了Trackwise系统，有趣的是该公司近年来不断被发现各种电子质量系统问题。对于系统中的记录问题，应注意两点，一是人员资质 （进入系统的资质应至少某个级别以上才能发起质量流程），二是质量协调人员的不断回顾跟踪，并不能因为系统有提醒，质量人员就无需回顾跟踪无效记录、冗余记录和长时间无进展记录。关于发现项中提到的行动项due date的问题，应该也与系统无关，要么是SOP中描述有误，要么是实施问题。因此，中国企业也不应以为上了系统，就可以高枕无忧。正确使用系统，使其合规且受控，才是最重要的。
3. 数据可靠性 问题。
包括某个系统的HMI没有审计跟踪，质量相关数据丢失且无法检索。培养基 准备和每日校准验证记录的日志由QA签署并批准，数据未完全打印（可读），没有采取任何行动来纠正这个问题，并在没有确认不足的情况下签字。报告未能记录偏差调查的开始时间，因此调查的时间是未知的。
Sun
Sun Pharmaceutical Industries Limited
FDA于今年5月4日发布合意判决（consent decree）通信/不合规函 ，太阳药业已停止从位于 Mohali 的工厂向美国出口药物。这封不合规函主要是基于FDA于2022年8月3日到12日期间对 Mohali 工厂的检查发现。当时 FDA 发布的 483 中有五大观察项，其中涉及倒填文件和伪造记录等严重数据可靠性问题 。此类数据可靠性问题一直是 FDA 持续关注的问题，尤其是十多年前印度仿制药 商 Ranbaxy 闹出大规模伪造数据的丑闻之后。
Lupin
Lupin Limited
FDA 最近公布了一封发给印度 Lupin 公司的 483，陈述了多项 GMP 违规行为 ，包括未能充分调查设备 故障、未能保证受计算机故障影响的计算机系统中数据的可靠性、目视检查 中发现的外来空胶囊 的来源没有开展调查、未能调查投诉并对投诉进行跟进、工厂员工缺乏履行指定职能所需的必要培训 。这并不是 Lupin 第一次收到 FDA 的警告，Lupin 公司已经是 FDA 名单上的重点关注对象，识林曾梳理过 Lupin 各工厂近年来收到的警告信，可登录识林案例解析 阅览。
印度 Lupin Limited 各工厂近年警告信分析
Cipla
Cipla Limited
FDA于今年2月公布了给印度最大的仿制药制造商之一 Cipla 的长达 23 页的 483 报告 。报告中，FDA 列举了许多检测和记录保存程序的失败以及大量客户投诉。其中一个最突出的问题是，公司未能妥善保存重要的生产记录，而是将装有记录纸屑的袋子装上卡车，并且装在其它标有需粉碎的袋子中。有关试图销毁或隐藏文件的违规问题，这已不是新鲜事。上文也提到，FDA 在检查另一家印度制药商 Intas 药业 时发现一辆卡车上装满了装有碎文件的透明塑料袋和黑色塑料袋，其中大部分文件被人手随机撕成碎片并与其它废料混合在一起。
作者：识林-雪杉
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