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FDA 定稿治疗性蛋白质的药物相互作用评价指南
出自识林
2023-06-08
美国 FDA 于 6 月 2 日发布了《治疗性蛋白质的药物相互作用评估》的定稿指南，协助申办人决定是否对研究性新药申请（IND）和生物制品许可申请（BLA）的治疗性蛋白质进行药物-药物相互作用研究。
定稿指南对 2020 年 8 月发布的早期指南草案进行了细微修订。FDA 表示，“随着市场持续增长和治疗性蛋白质临床使用的增加，了解这些产品的药物-药物相互作用（DDI）的性质和潜力非常重要。”治疗性蛋白质包括纯化的单克隆抗体、细胞因子和酶。FDA 指出，疫苗、过敏性产品以及细胞和基因治疗产品不在指南范围之内，尽管许多一般性原则可以应用于这些产品。
定稿版本删除了关于抗体药物偶联物（ADC）的 DDI 研究部分；取而代之的是，FDA 推荐申办人参考 2022 年 2 月关于 ADC 临床药理学注意事项的指南草案，其中涉及 DDI 方面的信息。
定稿指南还指出，如果申办人认定治疗性蛋白质的 DDI 潜力低，并提供不进行这些研究的理由，则应咨询相关审评部门。
定稿指南包含一个新的部分 — 建议基于生理学 PK（PBPK）建模研究来评价治疗性蛋白质的 DDI 潜力。这种建模“在理解 DDI 的潜在机制方面可能有意义。”FDA 建议申办人查阅其 2020年发布的 PBPK 建模指南以获取更多信息。
指南强调了在某些情况下评价 DDI 对于一些治疗性蛋白质（例如，促炎细胞因子，包括聚乙二醇干扰素）是必要的。指南指出，聚乙二醇干扰素可以“下调细胞色素 P450（CYP）酶（例如，blinatumomab）的表达，从而降低作为 CYP 底物的药物的代谢并增加其暴露水平。”
申办人应对不被视为促炎细胞因子的治疗性蛋白质进行 DDI，例如影响人体生理过程的治疗性蛋白（例如胰高血糖素样肽-1（GLP=1））受体激动剂。这些治疗性蛋白包括度拉糖肽和白谷肽，它们会导致胃排空并“改变共同给药药物的药代动力学特征。”
另外，免疫抑制剂与治疗性蛋白质同时给药，其药代动力学受免疫原性影响（例如，甲氨蝶呤对阿达木单抗的清除率）。在这种情况下，应评估其他药物影响治疗性蛋白质的可能性。这种类型的 DDI 评估难以前瞻性设计，因此，描述性分析通常被认为是充分的。
指南还涵盖了不同类型的 DDI 评价，例如体外和动物研究、专门的临床研究、群体药代动力学（PK）建模或嵌套 DDI 研究以及其它建模方法。
作者：识林-椒
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适用岗位： - 临床（Clinical）：必读。在设计临床研究时，需考虑药物相互作用（DDI）的评估，选择合适的研究人群和药物。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责确保药物相互作用评估符合FDA指南要求，并在药物标签中包含必要的DDI信息。
- 研发（R&D）：必读。在药物开发早期考虑DDI风险，并与FDA讨论DDI评估计划。
- 药理（Pharmacology）：必读。负责理解DDI机制，设计体外和动物研究，以及人群药代动力学模型。
工作建议： - 临床（Clinical）：在设计临床试验时，应考虑DDI评估的时间点和研究设计，以确保患者安全。
- 注册（Regulatory Affairs）：在提交IND或BLA时，确保包含DDI评估结果，并在标签中适当反映。
- 研发（R&D）：在药物开发的早期阶段，与FDA讨论DDI评估计划，并在关键里程碑会议上总结DDI评估项目。
- 药理（Pharmacology）：使用基于机制的方法来评估治疗性蛋白的DDI潜力，并在必要时与FDA讨论具体的DDI研究计划。
适用范围：
本文适用于治疗性蛋白药物的药物相互作用评估，包括单克隆抗体、细胞因子、酶等，但不包括疫苗、细胞和基因治疗产品。适用于在美国进行注册分类的创新药或生物制品，发布机构为美国FDA。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结：
本文提供了一个系统性、基于风险的方法来评估治疗性蛋白的药物相互作用（DDI）。强调了考虑DDI机制、疾病类型和严重性、生物制品类型、治疗性蛋白的清除途径以及在目标患者群体中常用的共用药物。特别指出，治疗性蛋白如果是促炎细胞因子或能增加促炎细胞因子水平，可能会下调细胞色素P450（CYP）酶的表达，从而减少CYP底物药物的代谢并增加其暴露水平。反之，减少细胞因子水平的治疗性蛋白可能会增加CYP的表达和活性，减少CYP底物药物的暴露。对于与促炎细胞因子无关的机制，也应评估治疗性蛋白对其他药物或相反的影响。文件还推荐使用包括体外和动物研究、专门的临床研究、人群药代动力学建模和其他建模方法在内的科学驱动方法来评估治疗性蛋白的DDI潜力。最后，强调了在药物标签中包含必要的DDI信息的重要性。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
