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原料药企业的FDA检查缺陷研究专题报告（一）
出自识林
2023-05-25
2023年5月24日，识林联合北京大学知识工程与监管科学实验室，在浙江省药品监督管理局的指导以及台州市局的支持下，在台州举办了“《药品GMP指南》（原料药和质量控制实验室与物料系统分册）研讨交流会”。
在本次研讨会中，识林知识平台研究员，药品GMP指南（第2版）项目课题组王国旭博士做了《原料药企业的FDA检查缺陷研究》专题报告，报告分为五个部分，分别为：原料药高频检查缺陷分析、原料药特有的高频检查缺陷和举例、中国原料药企业常见检查缺陷分析、原料药企业检查员举例分析、如何应对检查 – GMP审计工具简介。本文介绍第一部分：原料药高频检查缺陷分析。
王国旭博士统计分析了识林警告信数据库中2013年至今131封原料药相关警告信的中译版，在这131封警告信中，缺陷项总数为366条，其中出现频率最高的10类缺陷项，总数为206条，占比达到56.3%。
下表统计了出现频率最高的10类缺陷项的描述，以及在这131封警告信中出现的数量。
用top10缺陷项的数量除以131，得到top10缺陷项在原料药警告信中出现的比例，见下图。
王国旭博士强调了对原料药警告信top10缺陷项分析中需要关注的几点问题：
（1）“未能对计算机系统实施充分的控制，以阻止未经授权的访问或修改数据，未能提供适当的控制以阻止数据的删除”这类计算机化系统数据可靠性问题是原料药检查缺陷的第一大类，占比达到31.30%，即：平均每3封原料药警告信中就会出现1条该类缺陷项。
（2）“未能彻底调查关键偏差或批次失败”为第二大类，此外，FDA在近年来还在该类缺陷项中增加“未能将调查扩大至与某具体不合格或偏差相关的其它批次”的描述，并且该类描述近年来在我国药企的警告信中经常出现。
（3）“质量部门没有履行职责保证企业的API生产符合CGMP”，该类缺陷项一般指不符合质量、纯度的既定标准，包括再包装、贴签、贮存等不符合CGMP。
此外，王国旭博士引用了识林此前发布的一篇资讯《让数据说话：FDA近年来检查关注点变化》，资讯汇总了2013-2022FDA检查483缺陷清单。研究通过对缺陷项大类别和具体条款的进一步分析，让数据告诉我们FDA近年来检查关注点的变化，针对重点关注的缺陷项进行举例并提出了整改措施建议。
资讯通过483大数据的分析，找到了FDA近年来检查关注点变化中上升最快的缺陷项为“未能对计算机或相关系统采取适当控制，以确保主生产和控制记录或其它记录仅能由授权人员修改”，对应于原料药警告信缺陷项分析中的top1缺陷项“未能对计算机系统实施充分的控制，以阻止未经授权的访问或修改数据，未能提供适当的控制以阻止数据的删除”。由此可以得出结论：计算机化系统数据可靠性问题是原料药检查缺陷的第一大类，平均每3封原料药警告信中就有1条，同时也是FDA近年来检查关注点变化中上升最快的。
作者：识林-雪杉
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必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。
- 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。
- 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括原料药、中间产品、待包装产品和成品。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于中国药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 实验室职责与布局：明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。
- 取样与留样管理：规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。
- 物料和产品检验：强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。
- 委托检验管理：阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。
- 质量标准建立：详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
