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原料药企业的FDA检查缺陷研究专题报告（二）
出自识林
2023-05-29
2023年5月24日，识林联合北京大学知识工程与监管科学实验室，在浙江省药品监督管理局的指导以及台州市局的支持下，在台州举办了“《药品GMP指南》（原料药和质量控制实验室与物料系统分册）研讨交流会”。
在本次研讨会中，识林知识平台研究员，药品GMP指南（第2版）项目课题组王国旭博士做了《原料药企业的FDA检查缺陷研究》专题报告，报告分为五个部分，分别为：原料药高频检查缺陷分析、原料药特有的高频检查缺陷和举例、中国原料药企业常见检查缺陷分析、原料药企业检查员举例分析、如何应对检查 – GMP审计工具简介。本文介绍第二部分：原料药所特有的高频检查缺陷和举例。
王国旭博士统计分析了识林警告信数据库中2013年至今131封原料药中译警告信，并汇总了原料药所特有的七类高频检查缺陷和缺陷项描述。当然，只看类别，有些并非原料药所特有，但每一类别下所包含的具体缺陷项基本都是原料药企业所特有的（见表1）。
随后，王国旭博士对上表中的每一类缺陷项都列举了具体的警告信案例，来解读该类警告信中所涉及到的问题，以及应该如何回复FDA并采取应对措施。以下将通过两个警告信案例简要说明。
上图警告信中指出，企业未实施程序以评估和控制API生产操作所用溶剂相关的杂质风险。具体而言，企业未评估回收溶剂分析检验中观察到的未知峰。针对企业回复，FDA表示，未包括彻底的生产评估以确定溶剂回收工艺是否会导致回收的溶剂出现杂质。
未知峰出现的原因包括实验室污染或工艺问题等。未知峰有两种，一种在以往的检验中出现过，则需要评估体系中是否研究过，是不是基因毒性杂质等；另一种是从来没有出现过的未知峰，那就不能简单鉴别，需要调查，不仅要调查未知峰本身的影响，还要包括彻底的生产评估，以确定溶剂回收工艺本身是否会导致杂质出现。
原料药的客户是制剂企业，对于原料药的投诉是“专业对专业”的投诉，投诉与质量问题的关联性很大。上述警告信中，检查员在地板上发现了破损的“产品质量投诉”，将之与公司的“正式投诉记录”做了对比，发现破损纸页上的17个客户投诉中只有两个是记录在该公司的正式投诉记录的，没有调查检查员在破损纸页上发现的投诉。并且在回复中没有针对上述17个投诉所做的回顾性调查。
原料药企业与质量相关的客户投诉是常见的问题，如何处理客户投诉是FDA对原料药企业检查的重点。上述警告信表面上看是客户投诉的处理问题，但FDA更关注的是背后的数据可靠性问题，连基本的数据完整记录都没有做到，更不用谈对投诉的处理和根本原因调查了。
作者：识林-雪杉
识林®版权所有，未经许可不得转载
必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
