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【转载】一场惊心动魄的探险之旅 — 学习欧盟无菌药品附录1有感
出自识林
【转载】一场惊心动魄的探险之旅 — 学习欧盟无菌药品附录1有感
2023-11-03
以下文章来源于老吴讲讲GMP ，作者吴军
想最快捷、最全面、最专业的学习、掌握、去实践相关的药品生产与质量管理知识、经验与能力，就是通过学习欧美国家颁布的相关法规与技术指南文件、或者阅读相关专业书籍、或者在外资企业工作或者与国外企业合作等多种渠道、多种方式来实现。借鉴他人的知识，少走弯路，避免在实际工作中，回避法规符合性风险，提升法规执行有效性，增强企业的法规符合性。
法规与技术指南文件的学习，是从事制药专业工作的人士必要的工作内容之一。一方面，通过法规文件理解与掌握监管部门监管动向与底线要求，确保药品研发与生产企业在药品注册申报、依照注册工艺生产，防范污染、交叉污染、混淆与差错等质量风险、确保注册工艺条件、履行依照注册质量标准要求进行成品放行前检验、对上市后产品进行质量监测等工作环节中，能够满足药品监管的最基本要求。另一方面，通过技术指南的学习，了解当前不同国家与组织对药品研发与制造法规基本要求，所对应简洁、科学与有效的技术策略与措施。
久而久之，制药圈的人士，在各行各业的职业人群中，制药人当属第一！学习法规，所花费的时间与精力的投入，应该不亚于注册律师、注册财税人员、注册建筑师等群体。相关法规解读、指南分析等内容，在目不暇接的论坛、会议、网课、微信公众号等各种各样的渠道中，法规内容解读总是排在首位，举办者与学习者不亦乐乎。
如何学习、理解与实践法规与技术指南？是一个说难也难，说简单也简单的事情。但要想全面、准确、科学地掌握，并完整、有效、科学地实践，实际上并不是一件容易的事情。在中国有1975年开始引入GMP，到1982年颁布第一部GMP，历经40多年，但每一次出台新的版本GMP，都发生一个惊人的现象，太多的人感觉无法完整与准确理解，需要时间去学习与理解，因此，也就无从谈起能完整与有效执行。例如一个无菌的“A级”的要求，怎么能与无菌设施（包括布置与人/物流向）、净化暖通系统（包括过滤与送回风技术措施）、物品灭菌工艺与无菌转移操作、无菌工艺操作与灌装工艺装备设计、环境监测与系统验证等相关无菌工艺的要素进行系统综合的考虑，是一个非常的系统性专业工作，并不是看看法规，听听专业讲解，就能真正理解并有效实践，由于认识出现了问题，在设计阶段就隐藏了诸多技术隐患，为未来运行带来诸多的法规符合性问题！认识走入了误区，导致不是过度设计，就是设计不足，过度的换气次数设计，导致能耗浪费的同时，大多数连最起码的气流组织都不能完美的实现，这不能不说，是中国制药圈的一个怪象。
学习了几十年，为什么，还是没也能真正的掌握国外相关法规与技术指南的本质，或者是精髓，原因是什么？我个人的从业三十五年的经历，告诉我一个认知：学习需要有一定的专业知识背景，同时也需要一个专业的学习态度，也需要有一定的专业学习方法。
想学习与掌握国外的法规与技术指南文件，专业的方法主要有几个要点：
1、识别文件的性质与适用范围
法规与技术指南、国家与地区/组织颁布的文件的法律性质不同，适用范围也不同。例如就不能把WHO与其它组织的技术指南当成法规强制执行理解，这样可以避免过度理解与片面理解的根源产生，药品作为一个特殊的国家战略物质与重要的涉及民生工程的基础物质，药品法规要求基本原则是世界共识，但技术尺度却取决于国家的技术水平与经济水平，其法规要求的制定原则是，一方面是保护国内产业安全和行业健康持续发展；另一方面，也是一种技术贸易壁垒的手段。合理的技术尺度要求，是一个国家药品研究与生产产业发展的坚实基础。因此，学习不同国家的法规要求与技术指南文件，需要分析各类文件的目的、适用范围、起草背景、适用条件，不能过度解读与理解，生搬硬套，更不能推波助澜、混淆与编造概念，出现各种各样奇葩故事发生。
2、明确定义
欧美的相关文件因文化、语言、社会与法律体系等方面，存在较大的差异，特别是要理清中国与西方文字与语境的差异，搞清楚文件出现的术语的含义与语境。汉语是象形文字，欧美是字母拼音文字，二种语言的背后的思维逻辑，完全不同，语义与语境完全不同，比如“质量体系”这个词，在ISO9000、ICH Q10、WHO GMP、欧盟GMP的词汇是一样，但表述的内涵，完全不同，那与与之对应的汉语语境更是完全不同。同样，术语与概念错误的理解在现实中，美不胜收。
3、梳理要求背后的技术原则与技术措施
特别是对法规背后的技术手段，需要从相关的知识领域入手，深入学习，掌握原则的本质，识别出相关技术手段的科学、实践、有效的原则，缺乏专业技术理解，仅仅是仅靠语言文字，进行字面上的理解，就会搞出一堆令人可笑的手段。例如，无菌药品配制与配套的CIP系统要求的“断路装置”，其本身是建筑工程的一个排水系统系统的常规技术措施，防止因排水系统峰值排水时，出现倒灌现象出现，这种欧美涉及卫生设施常规技术措施，在工程实践中首先将根据排水的性质与特殊性，进行分析，将涉及峰值排水量大且引起卫生污染风险的管路设置独立管路分别汇入收集池，并增加降温、水汽处理、止回等技术手段后废水收集，收集池对外保持一个大气压，然后再主动排水到公共排水系统，但不少在制药专业人士就简单理解为，在排水管路设置一个“单向阀“，这样错误的理解案例，现实中比比皆是。
最近，业内比较关注的欧盟新颁布的无菌附录1:无菌药品，就是一个有趣的文件，业内现在有很多协会、组织、公司都在举办很多的培训、演讲，更有很多专家解读这个文件。让我感到，很多培训与论坛传播出一种信息：中国药品监管部门很快就会等同采用欧盟附录一这个技术指南性文件，作为中国强制规范性文件执行，中国无菌企业即将面临技术改造与管理升级！？……
作为一个从事法规学习、研究与实践的积极分子，这个文件，从起草公示征求意见，到正式颁布，我收集了很多资料，持续关注与学习，依照专业的学习的方法，尝试的认识与理解，掌握与领会这个“技术指南文件“精髓，就梳理出以下很多疑惑：
文件性质方面问题：
1 这个欧盟附录一是什么性质的文件？它是法规还是技术指南？
2 这个文件修订的目的以及想解决当今药品企业存在的什么的问题？为什么出现那么多的文件类与资料性要求，部分要求超出监管部门行政职责范围。
3 这个文件为什么会能让WHO/PIC组织跟其保持一致，作为PIC组织的成员FDA，未来如何认识与实践这个与美国FDA无菌要求存在巨大差异的技术文件？
4 中国药品监管部门如何认识国际组织与中国GMP法规要求在文件性质差异？中国Ｐ是规范性文件，PIC/WHO是国际组织，其颁布文件是技术指南文件，二个文件的法律性质完全不同，今后是直接转换为中国要求？还是需要根据中国企业实际情况与中国GMP文件的法律性质，还是有选择的引用？
重大概念的认知问题：
5 无菌附录的所提到的PSQ与ISO9000、ICH Q10的PSQ概念与要素是否一致？PQS与GMP的区别是什么？附录1中提到的无菌PQS有哪些特殊性？
6 关于CCS文件相关问题：
- --设置CCS文件的目的与作用是什么？能解决药品监管部门什么问题？
- --CCS文件的起草时机是什么？
- --CCS文件与QRS（质量风险管理体系）是什么关系？二者的管理目的与内容是否一致？是否存在内容交叉与重叠问题？
- --CCS文件与注册申报相关药学研究资料内容要求是否一致？未来在欧洲注册申请时，注册是否需要提供CCS文件？
- --附录一的无菌PQS是否包括CCS，二者要求之间的联系与区别是什么？
7 作为药品生产企业，如何将CCS与PQS（质量体系）及QMS（质量风险体系）综合运用，并能保持相关文件的一致性？
8 在文件中不同章节出现“工艺风险”、“质量风险”、“无菌风险”，这些术语的区别与联系是什么？为什么同一风险类型，在不同章节表述的词汇不一样，在实际工作中如何区分工艺风险、质量风险、无菌风险这些概念，并准确表述？
重大无菌原则要求与技术措施澄清问题：
9 如何理解2.1 I 中的“一些特殊要求，以尽可能降低微生物、微粒及内毒素/热源污染的风险”中“特殊要求”的含义？
10 无菌洁净级别与净化分区在工艺操作与建筑分区的原则如何确定？
11 新的附录一没有明确的C与D级划分要求，在进行工程设计时，如何定义C与D的工艺区域？划分时，按照什么原则进行区分？如何进行设计与控制标准制定？
12 4.6条款中的“洁净区不得使用滑动门“，这个规定是规定所有的净化区域，还是单指”C级与B级“高级别的区域，起草者这样要求，担心的风险是什么？
13 4.9条款中的“Air breaks”如何翻译？应该理解为：装置？系统？措施？
14 4.11规定的免清洗/灭菌物品进入B/A区域，通常采用什么的手段与技术方法才能符合附录一的要求？
15 如何理解4.14 条款中“ the source of the air should be from an area of the same or higher grade. “ （进入B/A的净化空气采风不能单独使用新风机组过滤方式）？
16 在4.21 ii 条款中有这样的规定，对于RABS半开放无菌生产工艺模式，如何理解与实践：“进行灭菌或有效的消毒。如果在操作过程中暴露在背景环境中，应在每次暴露后使用经批准的方法完成消毒。手套在每次使用时应进行目视检查，并应定期进行完整性测试。”
17 在4.22条款中， 对于无菌隔离器手套会直接接触无菌产品或无菌工艺表面，为何允许允许使用杀孢子剂，国外消毒剂企业生产无害化的产品还是进行了有无害化的研究，有足够证据证明消毒剂残留无害化。在国内，怎么能证明这样的消毒后，手套表面不会增加消毒剂残留对无菌产品产品污染风险？
18 如何区分 4.31条款中系统确认与日常监控二种不同测试目的的工作依据，如测试的频率、取样点工作依据都是按ISO14644执行？还是根据风险估结果企业自行确定？
19 如何理解8.4条款中表3 最终灭菌工艺的“Grade A”的含义与监测标准确定？
上述问题，绝不只有这十多个，还有很多很多！等待在学习与思考过程中进一步去发现。
当阅读完厚厚的欧盟无菌附录一，突然感觉，这个文件背后的复杂，决不是只是一个简单文字层面学习，更要需要开始进行多个未知的探险，未来学习的历程，犹如一场惊心动魄的探险历程！也许这就是制药人的工作乐趣！
作者：吴军
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - QA：全面理解GMP原则和指南，确保生产过程符合欧盟标准。
- 生产：遵循GMP关于生产环境、设备和文档的要求。
- 研发：特别关注原料药和起始物质的基本要求。
- 注册：了解GMP对药品注册的影响和要求。
- 药物警戒：监控GMP在药品安全和警戒方面的应用。
文件适用范围：
本文适用于欧盟境内人用和兽用药品的GMP原则和指南，涵盖化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由欧盟发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - GMP原则更新：强调了对原有GMP原则的更新和修订，特别是针对人用药品和兽用药品的GMP实践。
- 质量体系要求：明确了制药质量体系的基本要求，包括对人员、设备、文档和生产过程的规范。
- 原料药和起始物质：特别强调了对活性物质作为起始材料的基本要求，确保原料质量。
- 风险管理：提出了质量风险管理的概念，强调在药品生产过程中识别和控制风险。
- 高级治疗药品：新增了对高级治疗药品的GMP要求，体现了对这类特殊药品生产的特殊关注。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。
- 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。
- 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。
- 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品的无菌药品生产，包括原料药、制剂等。适用于欧盟地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。
- 质量风险管理（QRM）：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。
- 关键控制点：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。
- 污染控制策略（CCS）：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。
- 无菌工艺验证：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。
- 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。
- 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。
- 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。
- 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。
工作建议： - QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。
- 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。
- 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。
- 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。
- 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。
文件适用范围：
本文适用于支持化学药、生物制品及生物技术产品的开发和制造的系统，包括API和成品药，涵盖产品生命周期的各个阶段。适用于全球范围内的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量体系模型：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”
- 管理责任：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”
- 持续改进：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”
- 知识管理与质量风险管理：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”
- 监管方法：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 解读WHO GMP指南： 必读岗位： - QA：确保质量管理体系符合GMP要求。
- 生产：遵循GMP生产实践，确保产品质量。
- 研发：在产品设计阶段考虑GMP要求。
- 注册：了解GMP在药品注册过程中的应用。
工作建议： - QA：定期审查和更新GMP相关程序和标准。
- 生产：培训员工GMP知识，确保生产过程符合规范。
- 研发：在研发阶段就考虑GMP对生产过程的影响。
- 注册：确保注册文件中包含GMP合规性声明。
适用范围：
本文适用于全球范围内的化学药、生物制品、疫苗和中药等药品的GMP实践。适用于所有类型的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量管理体系： 强调建立和维护一个全面的药品质量管理体系，确保产品质量。
- GMP实践： 规定了药品生产过程中必须遵循的GMP基本原则和操作规范。
- 卫生与清洁： 明确了生产环境、设备和个人卫生的清洁与卫生要求。
- 验证与确认： 强调了设备、工艺和系统的验证与确认的重要性。
- 产品召回与投诉处理： 规定了产品召回和客户投诉的处理流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位解读： - QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。
- 注册：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。
- 生产：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。
- 研发：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。
- 临床：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。
适用范围说明：
本文适用于在中国境内从事化学药品、生物制品、疫苗、中药等各类药品生产的企业，包括原料药、制剂等不同注册分类，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。 文件要点总结： - 原料血浆管理：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。
- 人员资质要求：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。
- 生产设施和设备：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。
- 原料血浆检验与追溯：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。
- 生产和质量控制：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
