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【周末杂谈】监管科学研究实例 – 基于数据的 GMP 监管
出自识林
【周末杂谈】监管科学研究实例 – 基于数据的 GMP 监管
2021-10-10
如何从质量管理体系的日常运行指标来预测其性能指标
9月13日，美国的“药物创新杂志”发表了北京大学王国旭等人的一篇题为“Quantitative Analysis of the QMS for Pharmaceutical Manufacturing（药品生产质量管理体系的定量分析）”的文章，通篇未提“监管科学”这个词，但无论是研究的问题、方法、结论还是意义，都与“监管科学”相关。由于文章长、方法新、数据和结果多，为便于了解，现将其主要内容小结和评论如下。文章的出处，请见本文末。
基本科学问题 如何从质量管理体系的日常运行指标来预测其性能指标？
监管科学问题 如何实现对质量管理体系的监管前置，即在质量问题发生之前得到某种程度上的预警？
监管实际问题 如何依靠数据和统计算学法，聚焦有限的监管资源到质量风险高的企业？
研究的难点 美国FDA提倡量化质量管理体系已近20年了。虽然FDA自己、国际药物工程协会（ISPE）、麦肯锡咨询公司、瑞士St. Gallen大学和北京大学都做了努力，但进展一直不理想，导致FDA的质量量度计划欲进无路，监管前置的愿望难以实现。主要原因是数据不清、算法不灵、结果不明。
难点的突破 提出比文献中普遍采用的统计相关性算法在本质上更为先进的统计学算法，从而得以量化相关性，推断因果性，并实现可预测性。
数据的来源和质量 数据来自我国两家有代表性的、大型出口原料药生产企业2010-2019年间所有的原料药产品（总共116个）。其中一家是原始的生产、质量、审计和监管检查数据。另一家是根据前一家的经验而获得的报表数据。数据的定义、讨论和核实都历经了多次的往返和迭代过程，包括现场和远程的，以确保数据的代表性、准确性和真实性。数据质量的进一步核实，是通过基于数据而得出的统计分析结果间的自洽性，及统计结果与实际经验间的吻合性而保证的。
研究方法
（1）质量管理体系模型 将文献中常见的和作者们添加的描述质量管理体系的41个指标分为25个运行指标和16个性能指标。这样分的假设是运行指标影响性能指标。目的是希望通过改进质量体系的运行来提高其性能。在去除不满足正态分布的数据和相关指标后（请注意，这种数据去除是为了统计算法的便捷，不涉及“数据可靠性”，即data integrity），剩下22个指标，包括17个运行指标和5个性能指标，并以此构建质量管理体系模型（请见下图）。
（2）相关性 用“Pearson相关系数”的统计学方法，找出质量管理体系17个运行指标与5个性能指标间的所有两两相关性。
（3）因果性 在（2）的基础上，用“逐步多元线性回归”的统计学方法，对每个性能指标，找出对其影响最大的、独立运行指标，并量化该影响。
（4）可预测性 用“赤池信息准则（AIC, Akaike Information Criterion）”统计学方法，基于运行指标来预测每个性能指标。
描述质量管理体系的性能指标和运行指标
| 质量管理体系性能指标（5个指标）
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| 产品（3个指标）
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| 工厂A
| 工厂B
|
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| Shapiro–Wilk p值
| 缺失数据的年份
| Shapiro–Wilk p值
| 缺失数据的年份
|
| 一次合格率
| 0.321
| 3
| 0.070
| 0
|
| 投诉总数
| 0.071
| 0
| 0.175
| 0
|
| 投诉率
| 0.443
| 3
| 0.898
| 0
|
| 审计和检查（1个指标）
|
| 国外检查缺陷率
| 0.024
| 0
| 0.667
| 4
|
| 持续改进（1个指标）
|
| CAPA按时完成率
| 0.463
| 0
| 0.203
| 0
|
| 质量管理体系运营指标（17个指标）
|
|
| 质量管理体系成熟度（14个指标）
|
| 物料和容器变更
| 0.228
| 0
| 0.032
| 1
|
| 生产工艺变更
| 0.849
| 0
| 0.968
| 1
|
| 产品质量标准和检验方法变更
| 0.427
| 0
| 0.122
| 1
|
| 公用系统和仓储变更
| 0.602
| 0
| 0.059
| 1
|
| 其它变更
| 0.659
| 0
| 0.078
| 1
|
| 变更总数
| 0.318
| 0
| 0.397
| 0
|
| 生产工艺偏差
| 0.099
| 0
| 0.379
| 0
|
| 设备和仪器偏差
| 0.35
| 0
| 0.113
| 0
|
| 设施和公共系统偏差
| 0.5
| 0
| 0.069
| 0
|
| 人为错误偏差
| 0.566
| 0
| 0.081
| 0
|
| 其它偏差
| 0.12
| 0
| 0.22
| 0
|
| 偏差总数
| 0.145
| 0
| 0.916
| 0
|
| CAPA总数
| 0.124
| 0
| 0.492
| 0
|
| 内部审计缺陷率
| 0.06
| 0
| 0.227
| 0
|
|
| 生产（2个指标）
|
| 批次接受率
| 0.321
| 3
| 0.012
| 0
|
| 产品总数
| 0.931
| 3
| 0.016
| 0
|
|
| 人员（1个指标）
|
| 质量人员比例
| 0.152
| 0
| 0.025
| 0
|
研究结果
- 相关性：一次合格率与各类变更和偏差强相关；客户投诉与变更、偏差和 CAPA 相关；国外检查缺陷率与偏差和CAPA相关；CAPA 按时完成率与变更、偏差和质量人员比例相关。
- 因果性：一次合格率和客户投诉主要受偏差总数的影响；国外检查缺陷率主要受设备仪器偏差和人为错误偏差的影响；CAPA 按时完成率主要受设施和公用系统偏差的影响。
- 可预测性：一次合格率、客户投诉、国外检查缺陷率、CAPA按时完成率均可预测，且具有统计显著性。例如，左下图显示的是模型的自洽性，右下图是预测性，实线代表实际值，虚线代表预测值。
研究的结论
- 减少偏差是提高一次合规率和CAPA按时完成率、及减少投诉和国外检查缺陷数的最直接办法。
- 变更对一次合规率、CAPA按时完成率、投诉和国外检查缺陷数的影响，可间接地通过偏差来体现。
- 参与研究的两家企业的质量管理体系整体上运行良好。
- 质量管理体系的性能具有可预测性，数据积累年份越长，可预测性越高。
研究的意义
- 通过量化质量管理体系，可以提高其透明度和可预测性，有助于企业提高质量管理能力，有助于政府提高质量监管能力、实现监管前置，为发展基于数据的智慧监管提供了一套较为严谨的、具有一定可操作性的方法论。
- 为开展GMP领域的监管科学研究，提供了一个基于实证数据的实际案例。
- 所用的统计学方法不限于原料药，也适用于制剂。
文章的出处
原文题目是“Quantitative Analysis of the QMS for Pharmaceutical Manufacturing”（药品生产质量管理体系的定量分析）于2021年9月13日在Journal of Pharmaceutical Innovation发表。免费pdf下载网址：https://link.springer.com/article/10.1007/s12247-021-09579-w 。可点击阅览中文翻译和原文。
作者：榆木疙瘩
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
