|
首页
>
资讯
>
WHO 定稿亚硝胺指南，强调来源风险
出自识林
WHO 定稿亚硝胺指南，强调来源风险
2025-04-29
2025年4月15日，世界卫生组织（WHO）随最新TRS1060报告发布了《关于预防和控制药品中亚硝胺的良好实践考量》指南，相对2024年4月的征求意见稿做了大幅修订。在风险评估、污染源分析以及可接受摄入量（Acceptable Intake, AI）等方面进行了重要调整和补充，总体方向是弱化了征求意见稿中的明确限度要求，提供更多宽泛要求。药企需查阅参考文献中的欧美指南和学术文献，自行评估亚硝胺相关杂质的控制策略。
相对征求意见稿的修订：侧重来源评估
指南新增了对辅料中亚硝酸盐风险的强调，指出辅料中的亚硝酸盐可能与二级胺或其他胺类反应生成亚硝胺杂质。包装材料作为潜在来源也被纳入了考虑范围。例如，指南提到压穿式铝箔印刷油墨中的硝化纤维素和聚氯乙烯（PVC）容器材料可能含有亚硝酸盐或亚硝化剂。因此，供应商资质认证计划应涵盖对这些潜在杂质的控制和验证。此外，系统处理过程（如使用硝酸进行不锈钢表面钝化或其他化学处理）也可能导致亚硝胺杂质的污染。
形成机理方面，指南增加了新的说明，指出除了小分子亚硝胺外，与药物物质相关的亚硝胺杂质（NDSRIs）也因全球监管机构对药品的召回而受到更多关注。例如，硝索伐尼克林、硝索普萘洛尔、硝索苯海拉明和硝索喹那普利等药物物质中的亚硝胺杂质问题日益突出。亚硝胺的形成途径也得到了更详细的阐述，包括胺类（二级胺）与亚硝化剂（源自亚硝酸盐在酸性条件下的反应）之间的亚硝化反应。这些胺类可能来自溶剂或试剂中的小分子，以及活性药物成分及其降解产物或相关物质。三级和四级胺也可能受到二级胺的污染，这些二级胺可能作为合成路线中的杂质或降解产物存在，并通过类似途径发生反应。
此外，指南还探讨了对亚硝胺杂质总量限度的要求，强调在药品中检测到多种亚硝胺时，其总限度不应超过最具活性亚硝胺的推荐可接受摄入量（AI）限值。同时，指南调整了之前版本中关于亚硝胺杂质限度的具体建议，改为更广泛的原则性要求，强调药品生产企业应根据具体情况进行风险评估和控制。
欧美指南已发布数百个杂质限度
自从亚硝胺杂质成为药品质控的焦点以来，中外药监发布了多份指南文件，识林会员可至【亚硝胺】主题词查阅。
相比指南中强调的杂质来源、风险评估和工艺优化要求，企业常常更关注清晰明确的AI限度，便于实施最为直观的控制。
FDA在其专题页面“CDER 亚硝胺杂质可接受摄入量限度”中罗列了大量亚硝胺杂质的推荐限度，截至发文时达到284个，此外还包含多个分析方法。
EMA则在其问答指南《MAH/申请人问答：关于人用药中的亚硝胺杂质（条款5（3）转介）的 CHMP 意见》的附件1 表格中罗列了总计194个亚硝胺杂质的推荐限度。
识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载
必读岗位及工作建议- MAH/申请人：负责确保药品中亚硝胺含量控制在规定限度内，设计或调整生产工艺以预防亚硝胺形成，并在必要时提交上市许可变更。
- QA：监督药品生产过程，确保符合GMP规范，审核亚硝胺风险评估和控制策略。
- 研发：在药品开发阶段考虑亚硝胺风险，参与制定和优化生产工艺。
- 注册：了解法规要求，准备和更新药品注册文件，包括亚硝胺风险评估和控制措施。
文件适用范围本文适用于所有人用药（化学药和生物制品），包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药。适用于在欧盟上市的药品，由EMA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。 文件要点总结- 亚硝胺风险评估：所有人用药必须进行亚硝胺风险评估，无论市场状态或产品类型。
- 审查呼吁：针对化学合成API和生物API的药品，要求MAH进行风险评估、确认性测试和风险缓解措施。
- 风险缓解措施：MAH需设计生产工艺和控制措施，以预防或减少API和成品药中N-亚硝胺的存在。
- 限度设定：根据ICH M7(R2)原则，为亚硝胺设定特定的可接受摄入量(AI)限度。
- 监管要求：欧盟监管机构与国际伙伴合作，协调监管要求，确保药品质量和安全。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：负责监督和确保生产过程符合GMP和WHO指南要求。
- API制造（原料药生产）：需要了解原料药合成过程中的风险评估和控制策略。
- FPP制造（成品药生产）：需要根据指南进行风险评估，确保成品药中亚硝胺杂质在可接受范围内。
- 研发：在药品开发阶段进行风险评估，设计合成路线以最小化亚硝胺的形成。
工作建议： - QA：定期审查和更新质量管理体系，确保符合WHO指南要求，监督风险评估和控制措施的实施。
- API制造：在原料药合成过程中，识别和评估可能产生亚硝胺的风险，采取控制措施，如优化反应条件，使用不含亚硝胺的溶剂和原料。
- FPP制造：对成品药进行风险评估，必要时进行亚硝胺含量检测，确保产品符合可接受摄入量限值。
- 研发：在新药研发阶段，考虑亚硝胺形成的可能性，设计合成路线和生产工艺以降低风险。
适用范围：
本文适用于所有生产辅料、原料药、加工助剂和成品药的制造商和包装商，包括化学药和生物制品，不包括疫苗和中药。发布机构为WHO，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等各类企业。 要点总结：
WHO发布的指南强调了药品中亚硝胺杂质的预防和控制。亚硝胺是一类可能对人类致癌的物质，因此制造商需要熟悉产品中亚硝胺杂质的根源，并建立全面的风险管理计划。指南提出了风险评估和控制策略，要求制造商对产品进行风险评估，确定亚硝胺杂质的潜在风险，并确保最终产品中的杂质水平不超过可接受限值。此外，指南还强调了辅料和原料药的质量控制，以及成品药制造商在生产过程中对亚硝胺风险的评估和管理。WHO鼓励制造商使用验证的、灵敏的分析程序来检测这些污染物，并在产品开发早期就进行风险评估和风险缓解措施。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 WHO GMP 考虑要点：预防和控制药品中亚硝胺污染 适用岗位（必读）： - QA：确保生产过程符合GMP要求，监控亚硝胺污染风险。
- 注册：了解注册要求，确保产品符合监管标准。
- 研发：在药物研发阶段评估亚硝胺形成风险，优化合成路径。
- 生产：遵循GMP，执行风险评估和控制措施。
文件适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品、原料药及成品药的制造商，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由WHO发布。 要点总结： - 风险评估：强调制造商必须进行风险评估，以确定产品是否存在亚硝胺污染风险，并确保污染水平不超过可接受限值。
- 根本原因分析：识别和评估亚硝胺污染风险后，应进行根本原因分析，确定污染的形成或来源。
- 质量风险管理：作为药品质量体系的重要组成部分，制造商应识别风险，评估风险并实施适当控制。
- 可接受摄入量（AI）限制：根据ICH M7指南，为亚硝胺杂质设定AI限制，以平衡风险和患者受益。
- 分析程序：使用经过验证的分析程序检测亚硝胺，确保检测方法的灵敏度和准确性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
