首页 > 资讯 > WHO 共用设施清洁验证残留限度建立方法的考量要点草案

出自识林

2020-05-18

WHO 于 5 月 14 日发布《在共用设施生产时为识别污染风险而在清洁验证中建立残留限度的不同方法（包括 HBEL）的考量要点》指南草案，如题所述，指南草案讨论了在为使用共用设施生产建立安全残留限度时可采用的不同方法，包括药理学和毒理学数据方法（基于健康的暴露限，HBEL）。

HBEL 的主要概念是让制药商开展风险评估，以确定是否需要专门的设备来生产高活性和/或高致敏性分子；如果不需要，则可以使用共用设施。此外，HBEL 的概念可用于计算清洁验证期间的最大允许残留量。

该议题于去年 7 月日内瓦会议非正式沟通期间讨论，并于去年 10 月提交到 WHO 药物制剂专家委员会（ECSPP）会议。ECEPP 指出，HBEL 方法扎根于临床前和临床研究，因此与当前用于建立清洁限度的三个标准（目检、10 ppm 和 1/1000 最大日剂量）相比，HBEL 方法被认为是更加科学和循证的方法。但是委员会也指出，采用 HBEL 方法可能会对制药商产生深远影响，小型制药商可能很难满足基于 HBEL 的要求，他们将需要聘用内部毒理学家或将工作外包。旧有产品制造商也会发现追溯性的应用此要求产生的成本与新产品类似。

ECSPP 注意到欧洲药品管理局（EMA）已经采用了 HBEL 要求，但 WHO 指南中没有关于 HBEL 的规定，因此 ECSPP 认识到为检查员和制药商制定跨指南的协调一致的方法的价值，但也承认将 HBEL 方法整合到 WHO 程序中涉及的艰难任务。因此，建议首先制定一份单独的考量要点，介绍该主题并强调所涉及的复杂性，寻求建立共识。

指南提供了关于清洁验证的澄清，并提出了审查多产品设施中清洁验证的当前状态和方法时需要考虑的要点。指南进一步关注需要在清洁和清洁验证中考虑 HBEL 的方法。指南适用于原料药和成品制剂的生产设施。

文件指出，传统的清洁验证方法通常是基于核实清洁方法的有效性。但是在许多情形下，并不会对这些清洁方法进行开发或执行清洁能力研究。制药商应确保其清洁是有效的和恰当的，并且清洁验证能提供科学证据证明，在采取控制措施降低污染和交叉污染风险的前提下可以在共用设施中生产所识别的产品。

文件中涵盖了关于清洁能力研究、风险评估和风险控制、技术和组织控制措施、HBEL 设置、分析方法，以及通过统计学评估对已证明的清洁能力进行清洁核实等方面的内容。

关于 HBEL 设置方面，文件指出，制药商应针对共用设施建立、记录和实施全公司范围的 HBEL 设置政策。应制定和实施程序说明应如何获取 HBEL 科学数据和毒理信息。数据和信息可汇总在一份报告中。报告应包括详细的科学信息，包括化学结构，危害识别，作用模式，关键影响识别，建立 NOAEL（无明显不良影响水平），调整因子，临床前、临床和非临床数据，药物动力学和药效学，专家评价，调整因子的分配，所选 HBEL 的论证，给药途径，偏离点（POD），POD 的关键影响论证，以及因子论证。

该第一版草案文件将在 6 月 30 日之前收集意见，之后 WHO 工作组将根据收集到的意见展开讨论并预计于今年八九月间发布修订版文件并收集意见，之后将根据反馈意见再次修订并将在 10 月份召开的第 55 届 ECSPP 会议上报告。

作者：识林-椒
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