首页 > 资讯 > 适应性试验大热，FDA 复杂创新试验设计试点提供学习机会

出自识林

2020-05-19

5 月 13 日，药审中心发布《药物临床试验适应性设计指导原则》征求意见稿，旨在厘清药物临床试验中适应性设计的相关定义，明确适应性设计在临床试验中的注意事项和适用范围，以期为工业界利用适应性设计支持药物研发和注册上市提供科学可行的指导意见。指导原则梳理介绍了几种常用的适应性设计类型，包括成组序贯设计、样本量重新估计、两阶段无缝适应性设计、适应性富集设计、适应性主方案试验设计、多重适应性设计。

与传统临床试验不同，适应性设计可根据试验过程中积累的数据对试验设计的一个或多个方面进行前瞻性计划的修改，以修正初始设计时的偏差，从而增加试验的成功率，提高试验的效率。目前是国内外药品监管机构和利益相关者展开广泛研讨和探索的领域。美国 FDA 在其最近发布的关于新冠疾病（COVID-19）治疗和预防药的研发指南中也鼓励使用适应性设计。【FDA 发布两指南为新冠治疗药研发和临床研究提供具体建议 2020/05/14】另外，FDA 还于去年 12 月发布《药品和生物制品临床试验适应性设计》定稿指南就适应性试验设计提供建议。【FDA 发布药品和生物制品临床适应性设计定稿指南 2019/12/02】

不过英国药品监管机构（MHRA）提醒指出，虽然适应性试验有许多好处，但需要有效地管理才能成功，并且需要投入更多资源，否则最终可能出问题。【适应性临床试验需更有效地管理和质量控制 2020/04/25】

复杂创新试验设计试点计划

在适应性试验设计方面一个值得关注的项目是 FDA 的复杂创新试验设计（CID）试点计划，该计划旨在帮助申办人测试该类研究设计，促进 CID 方法在药物开发后期中的应用，并且通过允许 FDA 公开讨论通过试点计划考虑的试验设计来促进创新，为申办人提供一些案例和模拟研究。

该计划于 2018 年 8 月启动，申办人可以向 FDA 提交 CID 想法，并与 FDA 工作人员举行会议以确定前进方向。CID 计划允许申办人与 FDA 工作人员举行两次会议，讨论他们的临床试验方案。在 CID 试点会议计划下，FDA 每季度将接受两次主要会议请求和两次候补会议。作为试点的一部分，对于每个会议请求，FDA 将在大约 120 天的时间内对相同的 CID 和医疗产品进行初次会议和后续会议。

信息披露问题

该计划的主要特点是 FDA 能够在产品批准之前讨论设计的某些特征，部分是为了向其他申办人展示哪些想法是可以接受的。信息披露曾被认为是加入该计划的主要障碍，但是 FDA 官员最近表示，这已经不是问题。FDA 药品审评与研究中心（CDER）生物统计学办公室的生物统计 IV 处处长 Dionne Price 在 DIA-FDA 推进复杂创新临床试验设计以有效地为患者提供药物的会议上表示，到目前为止，该试点计划已接受了四个试验。

一些申办人曾担心，由于披露要求，潜在的专有信息将被公开。利益相关者认为，在法律上的讨价还价可能会阻碍试点计划的参与。礼来公司全球监管事务高级总监 Danise Subramaniam 表示，披露问题仍然对申办人构成挑战。她在会上表示，起初公司不了解这一要求的含义，但后来得知 FDA 想要讨论的信息与在 clinicaltrials.gov 网站上发布的信息没有什么不同。“我们有一些灵活性，我们能够澄清哪些是我们真正不公开的内容，哪些能够进行对话。我们相信 FDA 不会不当披露，同时我们也会主动披露一些内容。我们正在努力与 FDA 建立良好的伙伴关系。”

FDA 在许可首次会议之前必须与申办人讨论并商定可能包括在公开案例研究中的信息。待公开的特定信息将取决于每个会议请求的内容和关联 CID。FDA 计划重点关注有益于促进 CID 使用的信息，以及与了解 CID 及其在临床试验中的潜在使用以支持监管批准相关的要素。在被纳入试点项目之前，FDA 与申办人应在披露协议中就有关拟议 CID 的以下方面达成一致：

1. 所选设计的依据；
2. 研究设计特点：随机化，盲法，研究模式，研究终点，目标人群，样本量的确定（包括假设），对照选择（外部/历史，并行），兴趣估计，适应性元素（包括可以修改的设计方面）；
3. 分析计划：模型，零假设和替代假设，统计检验，处理丢失数据和多重性的方法，整个试验中的决策标准（包括适应性决策的规则）；
4. 模拟：目标和假设，场景（包括参数配置和所考虑参数值的原理，以及给定模拟场景的试验假设示例），仿真结果（包括 1 类错误，预期样本大小/持续时间，以及估计属性等操作特征）；
5. 数据访问计划的组成部分和任何其它方法，以尽量减少创新设计对试验完整性造成的影响；
6. 在申办人与 FDA 之间就拟议 CID 进行沟通时，对上述任何内容进行的任何修改或修订。

四个案例研究

自 CID 试点计划启动以来，业界已向 FDA 提交了八份提案，其中四份被接受，涉及神经疾病、镇痛和风湿病。Price 介绍了每个试验，但没有列出相关申办人或药物。FDA 也不想公开讨论招募策略、不良事件或受试者水平数据。

Price 给出的第一个例子是在杜氏肌营养不良症（DMD）中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的 II/III 期研究。该试验是贝叶斯自适应设计，可以适应性地针对有效性和安全性停止试验、修改样本大小、放弃试验臂、合并剂量并更改随机比。申办人还提议通过历史对照研究安慰剂的增强作用。该研究似乎是 Wave 生命科学公司于 2019 年 1 月宣布已被接受纳入试点计划的试验。该试验涉及其 DMD 候选药物 suvodirsen，但该计划于去年 12月份因结果不理想而终止。

第二个例子是小儿多发性硬化症的一项随机、双盲、成组序贯、非劣效性试验。该研究包括贝叶斯框架，该框架使用元分析预测性先验来利用来自外部成人和儿科研究的信息。

第三个案例研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的主方案试验，旨在评估多种疼痛病症下的多种干预措施。试验包含适应性，可以停止无用措施，改变样本量，增加或移除试验臂，以及贝叶斯分层模型以利用安慰剂和治疗效果信息。Subramaniam 在会上表示礼来公司申办了这项研究。

第四个案例是针对系统性红斑狼疮的随机、双盲、贝叶斯自适应设计。特点包括响应性自适应随机化，用于剂量选择的贝叶斯分层模型，用于无效性的期中分析，以及为将来的研究提供剂量和终点选择信息。

Price 表示，FDA 正在努力就会议要求和会议包提供初步反馈，并正在增加内部措施以确保来自工作人员的一致反馈。试点计划将于 2022 年结束，FDA 表示，希望届时可以将一些经验教训纳入到更一般的方法中。Price 在会后表示，由于该计划是处方药使用者付费重新授权（PDUFA VI）下的承诺，因此，PDUFA VII 的谈判可能会影响其未来。

作者：识林-椒
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