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PD-1H 可通过抑制自身免疫治疗系统性和皮肤红斑狼疮
出自识林
PD-1H 可通过抑制自身免疫治疗系统性和皮肤红斑狼疮
2019-12-21
红斑狼疮（lupus erythematosus，LE）是一种慢性的自身免疫性疾病，多发于15-40岁的女性。其中，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）发病后可逐渐累及全身多个器官和组织，具有潜在的致命性，而盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）是一种较为常见的皮肤性狼疮，主要表现为面部容貌受损。由于红斑狼疮免疫异常的复杂性，其发病机理至今仍不明确。在过去60年间，FDA仅批准了一个用于治疗SLE的药物 — 贝利单抗（belimumab）— 一种抗B细胞激活因子抗体（anti-BAFF antibody）。
2019年6月17日，屠呦呦团队公布了一项研究成果，发现青蒿素对SLE和DLE的治疗有效率分别超过90%和80%，并在一期临床试验中取得了较好的治疗效果，团队表示对于青蒿素治疗SLE持“谨慎乐观”的态度，后续结果如何还有待进一步验证。
12月11日，耶鲁大学的陈列平教授的团队在《Science Translational Medicine》杂志上公布了他们的最新发现，免疫抑制受体（例如：PD-1H）的激活可用于治疗SLE和DLE，或许也能为其他慢性免疫疾病的治疗提供一种新的思路和手段。
程序性死亡受体-1同源物（programmed death-1 homolog，PD-1H），也被称作VISTA(V domain Ig suppressor of T cell activation）、VSIR（V-set immunoregulatory receptor）、Die1、DD1α或Gi24，隶属于B7/CD28基因家族，是表达在T淋巴细胞和髓系细胞表面的一种抑制分子。
先前的研究表明，T细胞和髓样细胞，包括中性粒细胞、浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）的功能异常与红斑狼疮的发病机制息息相关。而陈教授的研究团队推测，PD-1H参与外周免疫耐受，并通过一个未知的机制负调控T细胞的活化。而PD-1H与红斑狼疮又有何联系，文章作者由表入里对这一问题进行了解析。
研究团队发现，PD-1H KO BALB/c小鼠皮肤狼疮病变组织中出现了PDCA-1+ (CD317) pDCs的沉积，这一细胞的浸润是人类DLE的一个关键性组织学特征，在其他狼疮小鼠模型中均未出现，从而筛选出这一模型进行后续研究。实验发现，KO小鼠生长至6个月时，36%的雌鼠出现了毛发脱落、红斑、皮肤脱落以及眼周肿胀、水肿等类似皮肤狼疮的症状（具体数据见下图）。与同性别、同龄的野生型BALB/c小鼠相比，大约50% 的KO小鼠出现自发地心包钙化，但未出现蛋白尿或狼疮性肾炎等症状，表明PD-1H缺陷导致的自身免疫具有器官特异性。
另外，随着年龄的增加，雌性PD-1H KO小鼠的红斑狼疮特征性抗核抗体逐渐增多，被认为与狼疮发病密切相关的CD4+ T 细胞、自然杀伤（NK）细胞、CD11b+ 髓样细胞、pDCs、以及T滤泡辅助细胞 (T follicular helper cells，TFH)出现免疫调节异常，PD-1H 的缺失导致免疫系统失调和过度活跃。
通过免疫组化分析和多重定量免疫荧光(multiplexed quantitative immunofluorescence mQIF）和RNA序列数据对比（RNA-sequencing datasets）对DLE患者皮肤组织和SLE患者的外周免疫细胞进行分析，发现PD-1H在皮肤狼疮的浸润免疫细胞和系统性狼疮的外周免疫细胞中均有表达（具体数据如下图），提示PD-1H可作为潜在的治疗靶点。
为进一步验证这一靶点，研究人员给予了MRL/lpr小鼠MH5A（一种激动PD-1H的单克隆抗体），发现小鼠的发病时间推迟，皮肤脱毛、红斑、溃疡等症状有明显改善，皮肤组织的中性粒细胞浸润有所降低，炎性细胞因子 、趋化因子的释放也有所减少。然而，MH5A对小鼠狼疮性肾炎并没有改善作用。
通过进一步的通路研究，团队证实PD-1H可以作为TCR激活后的配体，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路以及丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase MAPK）信号通路。同时，PD-1H也可以作为CD4+ T 细胞的受体特异性地调节MAPK信号通路，或者作为髓样细胞，包括中性粒细胞的抑制受体发挥。
此外，研究团队文章通讯作者陈列平教授表示，PD-1H对DLE的改善作用令人欣喜，可以证实它确是一个前景良好的治疗靶点，但目前影响PD-1H表达调控的具体因素仍不清楚，先前的结果证明PD-1H可也通过抑制中性粒细胞在炎症部位的募集发挥作用，涉及这一过程的关键细胞和免疫机制也还不明确，这些问题都需要在未来一一解决。
作者：识林-柠® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
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