首页 > 资讯 > 敲低髓样抑制细胞GCN2可解除肿瘤微环境中的免疫抑制作用

出自识林

2020-01-21

肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）中的癌细胞、T细胞和髓样细胞之间的相互作用是肿瘤发展的关键因素，一般认为，CD8+ T细胞的浸润可抑制肿瘤发展，而髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAMs）则通过产生大量Arg-1消耗细胞外的L-精氨酸，进而激活T细胞内的一般性调控阻遏蛋白激酶 2 (general control nonderepressible 2，GCN2)抑制T细胞增殖。

显然，GCN2对T细胞的作用十分显著，但在TME的其他浸润细胞中，GCN2可发挥什么样的作用呢？

12月13日，Tracy L. McGaha 领导的研究团队对这一问题进行了深入探究。

由于MDSCs是TME中抑制机体免疫功能的罪魁祸首，研究人员首先敲除B6小鼠的髓系GCN2基因，在黑色素瘤的体内模型中验证GCN2的作用。结果表明，髓系GCN2功能的丧失明显限制了肿瘤的生长。利用时间飞行质谱流式细胞技术(time-of-flight mass cytometry，CyTOF)进一步分析GCN2 KO小鼠的B16瘤体，发现CD8+ T细胞在TME中的浸润增加，T细胞表面衰竭标志物（PD-1、LAG3、TIM3、TIGIT）表达降低。

GCN2缺失减缓肿瘤生长，抑制T细胞耗竭

GCN2改变TAMs和MDSCs的基因表达模式

通过瘤体的转录组分析（transcriptome analysis）以及疾病和功能通路分析(ingenuity pathway analysis， IPA)，证实GCN2的缺失使TME中的TAMs和MDSCs基因表达模式由免疫抑制向促炎方向转变，使CD8+ T细胞的浸润增加、效应增强，同时使肿瘤细胞向死亡方向转变。

为进一步探究GCN2的作用，研究团队又进行了一系列体外实验，证实GCN2的缺失导致具有免疫抑制功能的替代激活表型巨噬细胞的极化减弱，MDSCs效应因子（arg1）的表达降低、精氨酸酶的活性和C/EBPβ表达降低，进而使得T细胞对肿瘤的杀伤作用大大提高。以上结果表明，GCN2对于MDSCs和TAMs免疫抑制功能的发挥至关重要。

众所周知，激活转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）是GCN2通路上的一个重要靶点。团队通过机制研究发现，GCN2正是通过促进转录因子CREB-2/ATF4的翻译来调节MDSCs和TAMs的代谢和蛋白表达，进而维持其免疫抑制功能，如果利用小干扰RNA靶向降低Atf4可使肿瘤的体积和重量明显减小。

GCN2相关信号通路示意图

GCN2活性与人黑色素肿瘤的预后和抗肿瘤效果呈负相关

接下来，研究团队从健康人的血液中分离出巨噬细胞，利用小干扰RNA靶向敲低GCN2 或ATF4，发现在人源巨噬细胞中的实验结果与小鼠模型相似。在此基础上，研究人员又利用皮肤黑色素瘤患者的肿瘤细胞进行验证，结果表明在人黑色素瘤中，GCN2的活性可能是抗肿瘤免疫效果和患者生存率的负相关指标。

作者：识林-柠
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。

参考资料
[1] Marie J. Halaby. et al. GCN2 drives macrophage and MDSC function and immunosuppression in the tumor microenvironment. Sci. Immunol. 4, eaax8189 (2019).
[2] Vinit Kumar et al. The nature of myeloid-derivedsuppressor cells in the tumor microenvironment. Trends Immunol. 2016 March ;37(3): 208–220.