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欧洲监管和企业专家联合发文讨论如何改善上市后证据生成计划
出自识林
欧洲监管和企业专家联合发文讨论如何改善上市后证据生成计划
2020-05-16
一份新的学术论文解释了企业如何通过在药物开发过程中合适的时间寻求欧盟监管机构和卫生技术机构的科学建议来改善其上市许可 后证据生成计划。
监管机构和卫生技术评价（HTA）机构经常要求药物开发者开展研究用于许可后或上市后证据生成（post-licensing evidence generation, PLEG），以加强对产品的了解并解决与临床和经济结局相关的不确定性。根据最近发表在《英国临床药理学杂志》上的一篇论文[1]指出，如果企业能够系统地从一个或多个决策者那里寻求有关这些研究的科学建议，则可大大提高PLEG 的设计和研究效率。但“欧盟迄今为止的经验表明需要改善 PLEG。”
PLEG 是指在医药产品上市后或许可之后在已批准或预期适应症和人群范围内产生的证据，补充了已经开展的用于上市许可或 HTA 评估的证据，解决在获得上市许可后仍存在的不确定性，也可能涵盖疾病管理和医疗提供的更广泛的问题。
文章指出，尽管寻求关于 PLEG 的科学建议的药物开发者的总数很低，但是有传闻证据表明这种“趋势似乎正在增加”。文章作者包括来自欧洲多个监管机构、HTA 机构和制药企业的专家。文章目的是进一步鼓励和促进关于 PLEG 发展计划的积极科学讨论。文章重点关注寻求关于 PLEG 建议的理由，寻求建议的方式、时间和针对哪些产品寻求该类建议，以及监管和 HTA 角度的期望。
文章鼓励药物开发者尽早寻求针对具体产品的 PLEG 建议，最好在关键试验开始之前就寻求此类建议。寻求 PLEG 的早期建议可以帮助开发者确定决策点，例如，在监管过程或 HTA 评估期间，何时重要的问题将变得更加清晰，以及何时对 PLEG 展开进一步对话是有用的。当发现存在影响产品潜在获益-风险概况和相对有效性的关键不确定性时，文章建议企业应尽早向监管机构/HTA 机构寻求关于 PLEG 的建议，以解决相关研究问题。
文章指出，“在上市许可申请时就建立稳健的 PLEG 计划很重要”，可以让监管决策者相信，在上市后阶段企业会在合理时间内填补知识空白。
时机
作者在文中解释指出，就 PLEG 寻求早期建议可能会给企业以重要指导方向：可能存在的证据空白和性质（例如，长期有效性/安全性数据），并可以就解决这些空白的提议（例如，通过基于登记注册的研究）得到反馈。
从监管角度看，关于早期 PLEG 建议的首选时间是获得 II 临床试验数据之时，尽管并非在所有情况下都如此。文章指出，“对于 HTA 机构，理想情况下，关于 PLEG 的讨论应该是关键试验设计 和相关预期证据空白讨论的一部分。”文章中指出，一些与欧洲药品管理局（EMA）以及欧盟 HTA 机构网络（EUnetHTA）合作参加联合平行咨询的 HTA 机构，“只有在开发者已经就关键试验寻求建议的情况下才给出 PLEG 建议，以确保 PLEG 以适当的方式补充上市前临床开发计划，并提供无法在上市前开发的证据。”
文章指出，因为在早期产品开发阶段针对 PLEG 的建议可能是在比较高的层面并且可能比较泛泛，因此可能需要进一步迭代证据生成计划并与监管/HTA 机构开展反复对话。但是，在与 EUnetHTA 和 EMA 平行咨询的背景下，对同一个产品执行两个以上的建议程序是不可行的。而第一个建议程序应关注全球研发，第二个则可以专注于完善 PLEG 的初始建议。
对于那些选择在开发后期（例如，当产品正在接受上市许可评价或报销评价时）就 PLEG 研究设计寻求详细建议的公司，可能会遇到一些挑战。文章指出，这是因为“这一时期很复杂，资源密集，并且注意力集中于回答相应程序的问题。”而对于有未竟医疗需求的产品，“如果这样的产品有着针对 PLEG 提议的简要文件，则可以设想出一种加速建议程序来满足上市许可时间表。”
内容
文章指出，在申请关于 PLEG 的早期建议时，药物开发者应就如何弥补其产品的预期证据空白，以及与不同实施方案相关的优势、劣势、可行性或问题提出清晰提案。“在可能的情况下，上市后研究的设计、准备收集的核心数据集和准备使用的数据源”都应包含在公司的 PLEG 提案中。
监管机构希望寻求 PLEG 建议的公司应准备明确的问题和在操作、技术和方法上可行的提议。此外，文章指出，药物开发者应提供理由，说明在批准或报销决策时缺失数据的潜在影响，以及为什么可以在上市后收集此类数据。
尽管任何产品可能都需要 PLEG，但理想的产品应该是那些具有新颖作用机制，在最初的产品许可和上市之前有着合理有限的开发计划，针对罕见病的产品，或先进治疗产品。文章鼓励药物开发者选择那些可能会导致监管或 HTA 机构要求 PLEG 的产品寻求建议。在寻求有关此类产品的建议时，企业应通过对其产品进行差距分析，在提议中列出安全性和有效性方面的任何预期不确定性。文章指出，“这种差距分析需要开发者基于累积数据、方案规划以及承认生命周期 证据生成的必要性的意愿等方面进行关键和客观的判断。”
参考文献： [1]Moseley, J., Vamvakas, S., Berntgen, M., Cave, A., Kurz, X., Arlett, P., ... & Du Four, E. (2020). Regulatory and health technology assessment advice on postlicensing and postlaunch evidence generation is a foundation for lifecycle data collection for medicines. British Journal of Clinical Pharmacology.
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