首页 > 资讯 > Keytruda 新增膀胱癌适应症人群

出自识林

2020-01-20

FDA于2020年1月8日批准PD-1抑制剂Keytruda用于治疗卡介苗（BCG, Bacillus Calmette-Guerin）治疗无效的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC, non-muscle invasive bladder cancer），原位癌（CIS）伴随或不伴随乳头状瘤，且不符合或已选择不进行膀胱切除术的患者。

背景

尿路上皮癌在美国是排名第6常见的癌症，癌症死亡人数排名第9。2018年美国新增81,190个尿路上皮癌患者，近17,240人死于膀胱癌。每年全球尿路上皮癌的发病率，男性为32.4/10万人，女性为8.3/10万人。随着年龄的增长发病率增高，发病的中位数年龄为75岁。新诊断的膀胱癌患者中，约75%被归为NMIBC，其中包括Ta（70%），T1（20%），和CIS（10%）。高风险NMIBC的标准治疗包括经尿道膀胱瘤切除术（TURBT，Transurethral resection of a bladder tumor），然后进行3年膀胱内BCG免疫诱导和维持治疗。但有50%的患者BCG治疗无效。在BCG治疗无效的患者中约40%的患者发展为肌层浸润性疾病。发展为浸润性疾病的患者中约20%-30%的患者发生转移，几乎所有这些患者均因膀胱癌死亡。

近20年来，对于BCG无效的NMIBC，没有批准的药物治疗，虽然1998年FDA批准了Valstar（valrubicin）治疗此适应症，但由于其模糊的临床有效性，Valstar并未被纳入该适应症的治疗指南。目前全球包括美国对于BCG无效的NMIBC的标准治疗为根治性膀胱切除术（RC，Radical cystectomy）。RC虽然可以治愈，但围术期并发症和死亡率较高，特别是在患有多种疾病的老年患者中。此外，对患者的生活质量产生负面影响。因此，许多患者不符合或拒绝接受RC。RC手术90天内的死亡率在1.4%-6.9%，并发症的发病率约60%，包括全身感染（25％），肠梗阻（16％），伤口感染（9.2％），贫血（需要输血）（8.1％），肠阻塞（7.2％），深静脉血栓形成（5.3％），伤口开裂（4.6％），肺栓塞（3.2％），尿外渗（2.6％）和肠吻合口漏（0.9％）。长期并发症包括代谢异常、慢性肾病、结石、性功能障碍和直肠功能障碍等。

临床试验设计和结果

针对目标适应症，Merck于2016年启动了KEYNOTE-057临床试验。

此次获批的适应症的数据来自队列A，截止2019年5月24日队列A的数据，中位随访时间为24.1（4.6-36.5）个月。该研究最后一个入组者到数据截止，时间为14个月。入组的受试者102人，约5%不适合RC，95%拒绝RC。Merck设计的临床试验与FDA进行了讨论，也与2018年FDA发布的《对于卡介苗治疗无效的非肌层浸润性膀胱癌：药物研发和生物治疗指南》要求一致。（指南描述了病理诊断和分期，风险分层和临床试验设计，包括适当的临床终点评估）

FDA基于97位受试者的数据评估了有效性。5位受试者没有完整的文件证明他们符合FDA定义的BCG无反应NMIBC。

主要临床终点结果

次要临床终点

KEYNOTE-057受试者的安全性结果与其他接受Keytruda单独给药患者的不良事件/反应类似，最常见（≥15%）的不良事件为腹泻、疲劳、血尿、瘙痒和咳嗽。

帕博利珠单抗停药后干预

尽管有95%的患者在入组前拒绝进行RC，但是在79名持续性或复发的患者中，在接受Keytruda治疗后，有46%（N=36）接受了随后的根治性膀胱切除术。未获得完全响应的患者，从首次使用帕博利珠单抗到进行RC的中位时间为6.1个月，而获得完全响应并有疾病复发的患者则为11.5个月。尽管在研究中没有发现在RC前进展为肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）或是转移性尿路上皮癌，但是进行RC后的病理学检查中发现3位未获得初始完全响应的患者发展位MIBC。

FDA认同Merck提供的所有结果和分析，但是对于Keytruda是否真的带来足够的临床获益存在怀疑。对于拒绝根治性膀胱切除术或者不符合手术标准的患者来说，Keytruda的收益风险评估结果是受益的。患有BCG无效的高危NMIBC患者经常寻求方法避免进行膀胱切除，而Keytruda可以提供这种选择。但是，如果避免或延迟手术，会给推迟的不可避免手术带来风险。对于许多老年患者来说，随着年龄的增长，手术的风险增加。

2019年12月17日，FDA召开专家会对Keytruda用于治疗BCG无效的高危NMIBC的原位癌（CIS）伴随或不伴随乳头状瘤，且不符合或已选择不进行膀胱切除术的患者的风险获益问题进行了讨论。最后投票以9比4，赞成获益。2020年1月8日，FDA批准了此适应症，Keytruda成为相关适应症20年来唯一获批的药物。

作者：识林-木兰
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参考文献
[1] FDA / Merck, Sharpe & Dohme COMBINED Briefing Information for the December 17, 2019 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee. FDA Advisory Committees, 2019/12/17.
[2] Clinical trial, Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With High Risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (MK-3475-057/KEYNOTE-057)
[3] Derrick Gingery. Keytruda's Proposed Bladder Cancer Indication: Is Delaying Cystectomy Really A Benefit? 2019/12/23
[4] Derrick Gingery. Merck's Keytruda Survives 'Conflicted' Adcom Vote For Bladder Cancer Indication. Pinksheet, 2019/12/17