首页 > 资讯 > GMP问题导致FDA延迟对Teva和Celltrion生物类似药的批准

出自识林

2018-04-11

上个月FDA公开的批准前检查造成药品批准延迟的报告中指出，2017年有94件药品申请因检查中发现的问题被延迟批准【2017年近百件申请因合规缺陷被延迟 2018/04/04】。近日韩国企业Celltrion及其合作伙伴Teva的两个生物类似药申请，就为因GMP缺陷导致重要产品批准延迟提供有借鉴价值的新案例。

4月6日Celltrion宣布FDA发布了对其2个生物类似药的完全回应函（Complete Response Letters, CRL），CT-P10（参照美罗华（Rituxan），为利妥昔单抗（Rituximab））和CT-P6（参照赫赛汀（Herceptin），为曲妥珠单抗（trastuzumab））。回应函中表示FDA已经完成了本轮审评，未在本轮批准。

商务影响

Celltrion在其网站公告中表示，申请延迟批准是由于FDA去年对Celltrion生产设施检查中发现的GMP问题，及2018年1月发布的警告信。Celltrion将与FDA密切合作，提供其要求的有关产品的补充信息，解决CRL中的问题，并希望重新提交后6个月内获得FDA批准。

这意味着，即使按照Celltrion一厢情愿的乐观估计，两个重要产品的上市也至少要因为GMP缺陷而延迟大半年。

2016年，Teva与Celltrion签署价值1.6亿美元的协议，将这两个生物类似药商业化。Teva发言人表示，将继续与Celltrion紧密合作，共同解决警告信中的GMP问题，Teva仍致力于获得FDA批准并将这两个产品推向市场。

但这对Teva可能有更深远的影响。该公司的fremanezumab是一种抗降钙素基因相关肽（anti-calcitonin gene-related peptide, anti-CGRP）单克隆抗体，其API由Celltrion收到警告信的工厂供应。该申请2017年已提交给FDA，其决定日期定为2018年6月中旬。

对于2017年股价从30多美元一度跌到10多美元的Teva, 2017年的营业损失达175亿美元，裁员25%。仿制药不景气是行业趋势，但三个重要新产品因为Celltrion的GMP问题，更是雪上加霜。

483和警告信的教训

尽管结果在上周才公开，但FDA在2017年5月22日至6月2日对Celltrion位于韩国仁川的工厂检查时发布的483已经预示了结局，483中提到了12条缺陷【完整版483】，如：

1. 未对发现的未解释偏差充分调查。如：

• 未能彻底调查评估关于胶塞和药瓶的投诉，包括胶塞变更控制、物料平衡、相容性、稳定性测试等9条具体缺陷
• 未能及时调查可见异物，包括未处理委托实验室发现的OOS、稳定性和目检等4条具体缺陷
• 未能及时调查环境监测数据的非预期趋势，包括不良趋势未按SOP处理，环境监测数据不能保证微生物菌落被发现和评估，霉菌未调查来源等缺陷

2. 未建立或执行保证无菌产品避免微生物污染的规程，如，在灌装和安装过程中，存在越过胶塞料斗上方的干涉、无必要的打开RABS、质量部门监督不力等4条具体缺陷；

3. 保证无菌产品避免微生物污染的规程未经充分验证。如：

• 培养基模拟灌装中，包括不按规程剔除等4条具体缺陷
• 灌装区和模拟人员控制、培养、结果读数、烟雾试验等4条具体缺陷

4. 无菌工艺区环境监测系统缺陷。如：沉降菌超标、灌装时未包括主动空气采样程序、没有操作后的B级区（ISO 5）表面监测、表面监测位置未在规程中设定、由生产人员执行环境和人员监测，无质量人员监督等6条缺陷。

上述缺陷被视为导致无菌产品的无菌保障失控的GMP缺陷，合并为三条后，由FDA在2018年1月26日的警告信中发出，其余包括无菌清洁、设备设计、工艺可靠性、实验室记录完整性、主生产和控制记录的计算机权限失控、记录同步性、记录完整性等缺陷并未被列入警告信。

值得注意的是，483中后面几条FDA最经常列入数据可靠性警告信的缺陷并未被列入，表明相比于数据可靠性问题，FDA更关注Celltrion生物类似药申请相关设施的无菌GMP问题。

作者：识林-枫
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