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FDA 蛋白原液生产企业检查清单摘录
出自识林
2021-09-02
前日识林介绍了美国 FDA 最新发布的合规项目指南手册《CPGM 7356.002M 蛋白质原液生产企业监督检查》 的一些重点内容。【FDA 发布蛋白原液生产企业监督检查指南手册】 今天我们来看看这篇手册中非常重要的一部分内容 — 附件 A：蛋白原液的监督检查考量因素，也就是我们常说的检查问题清单。
附件 A 以问题的形式列出了检查员在现场检查中应充分考虑的关键问题，包含的问题集中在六大药品生产系统中的最高风险领域，但同时也给出了额外的补充性问题。但手册也指出，附件中的问题并不构成蛋白原液监督检查期间要涵盖的全面问题清单。
首先我们来看看附件 A 的详细目录：
1. 质量体系
A. 高级管理层职责工艺 性能和产品质量监控 变更管理 和报告验证 和确认 活动稳定性 计划偏差 和不合格调查拒收 /中止和返工 批次投诉 和不良体验报告退货 召回 数据可靠性
2. 设施设备系统
A. 设备 设施 交叉污染|交叉污染 预防
3. 物料系统
A. 采购和供应商资质确认物料 的接收、库存和贮存 放行 细胞库
4. 生产系统
A. 一般培养基 和缓冲液的制备和保存细胞培养 和生产规模的表达超滤 /渗滤病毒清除/灭活 过滤 和灌装
5. 实验室控制系统
A. 所有实验室学科微生物检验
6. 包装 和贴签系统
下面我们选取一些重点问题来看看（正体内容为高风险领域的关键问题；斜体内容为额外补充性问题）。
1. 质量体系
高层管理人员是否确保质量部门的权限和职责独立于生产？
高层管理人员是否鼓励所有部门和各级员工以质量为重的方式开展工作？是否给予员工适当的自主权来回应新出现的问题和升级重大问题？
企业是否全年都在监控工艺 性能和产品质量，是否采取适当的措施来应对操作变异或其它质量问题？
企业是否有并遵循书面规程来定期评估质量属性的中控监测和检验结果（例如，步骤收率、杂质、微生物属性），是否对不良趋势做出适当的反应？
企业是否具备并遵守经批准的适当的调查规程？规程是否包括质量部门的适当参与，例如确保调查得到充分解决的责任？
企业是否对偏差和不合格进行彻底调查并作出充分回应？
如果存在不良趋势，公司是否充分调查并酌情解决？
启动的批次数和完成的批次数之间是否存在差异（即，每个细胞库解冻未能成功生产批次）？是否有多次失败以成功生产批次？企业是否充分调查了这些失败？
数据可靠性
如果公司有相同活动和批次的多个生产或检验记录和记录包含的差异表明超出既定限度的工艺或检验结果是 OOS 或超出趋势，公司是否有合理的解释？
企业在达到预期的合格结果之前是否避免检验不同样品的做法（即，是否避免符合性导向检验）？
记录是否与操作（生产或检验）同时进行？是否标明了每个工艺步骤的日期、时间和首字母缩写？对于电子记录，是否在录入后立即保存数据（相对于执行操作的人员）然后同时保存这些步骤的数据）？是否限制系统用户更改系统日期和时间戳？
公司是否审核完整原始记录或真实副本（不仅仅是誊写的数据或结果的总结）？
是否对电子数据进行了适当的审核，包括审计追踪等元数据？
CGMP记录是否经过适当的缩写和签名（即，可追溯到唯一的个人）？对于电子记录，是否有独一无二代替首字母缩写的登录用户ID，以及是否适当控制用电子签名代替手写签名？
标准操作规程（SOP） 和电子系统是否设计用于防止对记录的更改，除非更改已被记录？电子系统是否能防止注释工具混淆数据？记录更改的理由是否包含足够的信息来理解更改的原因？（检查组应质疑频繁的更改，简单地注释为录入错误。）CGMP记录的更改是否在审计追踪中被捕获？是否保护电子记录或真实副本不被覆盖和删除？
企业是否在质量控制检验记录中报告所有检验结果（而不是选择性报告结果）？
企业是否按照适当的记录保存时间表保存原始记录（或原始记录的完整副本）？这些记录是否包含全部首次捕获CGMP数据以及重建CGMP活动所需的所有元数据？（对于色谱数据系统，这包括收集的数据和表明这些数据处理的文件，例如，原始数据、结果、方法、审计追踪文件。）
计算机化记录管理系统是否针对预期用途进行设计和验证，以确保输入数据的可靠性和准确性以及这些数据的正确处理、转移和维护（即，确保良好的文件记录规范）？
电子系统是否有适当的安全访问许可？是否阻止用户更改系统配置以及移动、删除或更改文件？
2. 设施设备系统
企业是否充分调查并记录与关键工艺设备（例如，发酵罐 /生物反应器、纯化柱、超滤/渗滤（UF/DF）设备、病毒清除/灭活设备、灭菌器）相关的失败，及时执行适当的CAPA 方式？
如果设备的关键部件最近发生了变更，公司是否评估了这些变更对产品质量的潜在影响，是否经适当的组织部门审核和批准并酌情提交给FDA？
如果企业在采购新设备后验证灭菌 工艺，是否在验证过程中将生物指示剂（BI） 和热电偶放置在最差条件位置？是否核实了每个BI批次的BI总体？是否严格按照供应商的建议使用BI？如果不是，企业的BI十进位折减值（D-value）核实数据是否可接受？
如果企业经历了污染 事件，但未对无菌边界内的设备排气过滤器进行使用后完整性测试，作为根本原因调查的一部分，是否对过滤器失效进行了适当的评估？
企业是否适当地解决了注射用水系统的常规低水平（例如，低于警戒水平）生物负荷的回收问题？
企业是否有基于USP标准的纯化水 适当的微生物行动/警戒水平？必要时是否定期评估和调整行动/警戒水平？
企业是否具备并遵循适当的规程来管理产品、原料、人员、废物和设备的流动以防止交叉污染 ？如果存在可能导致不同产品之间、上游步骤和下游步骤之间、或同一工艺中的病毒扩散前和后步骤交叉污染的潜在交叉点，如果适用，企业是否充分控制了这些交叉点？
对于不同产品共用的设备，清洁确认 或再确认（如果适用）的数据是否符合预定的产品残留物结转限度？对于新产品，清洁验证过程中是否符合产品残留物携带限度的标准？
在设备清洗区，企业是否隔离：
脏污和清洁的设备？
细胞培养和纯化 设备？
病毒前和病毒后设备？
专用设备与非专用设备？
如果企业同时进行生产操作，是否对其进行了适当的控制以防止交叉污染？
在多个区域工作的人员是否接受了关于区域之间正确通道以防止交叉污染的培训？如果适用，企业在从一个区域转移到另一个区域时是否要求更衣？
3. 物料系统
公司是否维护WCB西林瓶的使用追踪记录（即，从储存库移出到生产活动完成或失败）？
企业是否适当调查生产活动失败是否与WCB问题相关？
4. 生产系统
企业是否对生产偏差和失败进行了适当的调查？检查组应重点关注：
表明重复发生的问题或趋势的偏差。
可能严重影响产品质量的偏差，例如与产品和工艺相关杂质清除相关的偏差、病毒清除/灭活偏差以及生物负荷和内毒素 控制偏差。
5. 实验室控制系统
对于最初产生OOS结果的产品或中间过程检验，企业是否通过充分无效原始检验结果来证明重复检验的合理性？如果没有，企业是否有可接受的重复检验的理由？
如果物料不符合放行或稳定性可接受标准（或超出行动限），公司是否适当调查和处理物料处置？
6. 包装和贴签系统
如果公司使用合同托运人（第三方），公司是否有文件记录的流程来确认合同托运人遵守运输蛋白质DS所需的具体运输 条件和程序的能力？
作者：识林-蓝杉® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
在解读FDA_CPGM_7356.002M_Surveillance_Inspections_of_Protein_Drug_Substance_Manufacturers_202108这份文件时，以下是对该文件的解读和建议：
适用岗位 ：
本文件是针对蛋白类药物原料生产企业的监管检查指南，因此对于以下岗位是必读的：QA（Quality Assurance）：确保生产过程符合CGMP要求。 生产部门：涉及蛋白类药物原料的具体生产操作。 研发部门：涉及蛋白类药物原料的研发和工艺开发。 质量控制实验室（QC Laboratory）：负责原料和产品的检验工作。 工作建议 ：
QA应制定或更新内部审计计划，确保涵盖本指南中提到的所有关键点。 生产部门应根据本指南调整生产操作，确保符合最新的监管要求。 研发部门应在药物开发阶段考虑本指南的要求，确保可生产性。 QC实验室应根据本指南更新或验证检验方法，确保检验结果的准确性和合规性。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
监管检查范围限定 ：本指南仅限于对蛋白类药物原料生产企业的监管检查，与CDER和ORA的协议一致。数据报告要求 ：特别指出了蛋白类药物原料制造CGMP检查的附加报告要求。不良事件报告 ：检查团队在发现不良事件报告不足时，应及时通知CDER的OQS。检查报告完成 ：ORA部门需在检查结束后45天内完成EIR的电子上传。潜在OAI行动 ：ORA部门应及时更新Panorama和eNSpect，当潜在的OAI行动被指示时。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
