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FDA 检查的下一关注点：OOS 根本原因调查
出自识林
2019-01-25
对数据可靠性 （data intergrity）问题的关注还没退去，超标调查欠佳正在成为热点。美国FDA药品审评与研究办公室（CDER）国际药品质量处处长Carmelo Rosa于去年11月4-7日在费城召开的ISPE年会上表示，随着FDA对制药行业数据可靠性检查的结果开始显现，在其中发现了更多关于超标（OOS） 调查的问题。Rosa表示，大家往往认为数据可靠性只与实验室系统有关，但FDA发现其它领域的数据可靠性也较差，包括生产或目检中的数据可靠性问题。另外，数据可靠性改进在可持续性方面也存在问题，设施未能将改进扩展到其它体系，存在所做的改进逐渐失效的情况。
真相露马脚
一些公司不再掩盖分析实验室的超标结果，使得最容易出问题之处显露出来。Rosa表示：“现在我们要做的是调查，但是调查本身却有缺陷 。”多位行业顾问表示，OOS调查使他们非常忙碌。一个原因在于，正如Rosa所说的，由于已经加强了数据可靠性，一些客户必须进行更多的此类调查，或许还要学习如何开展这些调查。
但问题同样也出现在数据可靠性方面被视为强项的大型制药公司。虽然可能存在人员流动率与员工胜任程度等方面的问题，但目前尚不清楚具体原因。有猜测认为，一些制药商可能会将这些OOS调查的责任推到企业内较低层级员工身上，这些层级的员工可能是不具备高学历的工程师或技工，他们缺乏找到根本原因所需的分析架构。
无论如何，对于负责调查OOS结果者来说，现在还不是坏时候，静下心来，仔细领会FDA在2006年发布的《行业指南：药品生产中OOS检测结果调查》 （中文翻译 ），亡羊补牢，未为晚也。
尺有所短：表现强劲的工厂也有差劲的实验室
2016年，瑞士St. Gallen大学在开展FDA资助的一项研究的第二年发现OOS调查问题的一些线索。
在第一年的研究中，St. Gallen大学的研究小组探究了所维护的制药运营卓越数据库，深入了解诸如FDA希望行业报告的质量量度 。2017年10月研究小组公布了其第一年的研究成果，并在圣迭戈召开的ISPE年会上汇报主要研究发现。作为第二年研究的一部分，研究小组审查了质量控制实验室的问题，在2018年11月公布的第二年研究工作报告中，包含了关于这方面工作的章节。（研究报告请到该研究小组网站 申请下载）
领导这一研究项目的Thomas Friedli教授2018年11月7日在费城ISPE年会上所作的报告中，讨论了一个重要研究结果：就质量来讲，制药设施与其分析实验室并不总是处于同一条轨道上。Friedli表示，在差劲的工厂中可以有非常好的实验室，而在表现强劲的工厂中，也会有差劲的实验室。
实验室绩效需要注意什么
为了确定高绩效实验室的特征，St. Gallen大学项目组仔细审核了2016年该项目组与多家制药公司一起合作推出的数据库，开展质控（QC）实验室卓越运营基准研究。实验室数据库从17家公司的47个制药QC实验室信息生成355个数据点，其中包括19个实验室/公司数据集。
研究小组将高绩效实验室与七个指标进行了比较；两项指标显得特别突出：
自动化：在60%的高绩效实验室中，只有不到一半的设备是手动操作，而只有27%的其它实验室（非高绩效实验室）存在类似情况。
规模：70%的高绩效实验室超过60名员工，而其它实验室中只有26%拥有超过60名员工。
9项稳健性指标中的4项，高绩效实验室的表现也比其它实验室强劲。高绩效实验室平均每100,000次检测中有12次无效的OOS结果，而其余的实验室为37次。FDA将无效的OOS结果视为关键质量量度。无效的OOS结果指因检验过程中的过失而被判定无效的OOS结果，详解请见【FDA 2016版质量量度指南要求提交的量度详解 - II 2016/12/03】 。高绩效实验室的经常性实验室偏差仅为6.4％，而其它实验室为20.6％。高绩效实验室的守时率为98％，而其它实验室的守时率为92％。高绩效实验室首次分析正确百分比为99.7％，而其它的实验室为98.0％。在有助于实现卓越运营的因素方面，高绩效实验室在五个方面表现更好：布局优化，流程管理，标准化和简化，计划遵守和内务管理。
最近警告信中的一些发现
FDA对OOS调查的担忧，已经在最近的警告信中有所显现。
FDA于去年5月份向位于澳大利亚Boronia的IDT澳大利亚公司 发出警告信，称该公司未能对其关于一批产品中微生物污染 的根本原因是由于生物安全柜所致的决定做出科学论证，并且未能实施纠正措施来整改所确定的分析失败的根本原因。
2018年7月，FDA向百特旗下Claris公司 发出警告信，警告信中指出企业在未经充分调查及科学论证的情况下就无效了OOS结果。该公司在本应调查潜在生产原因的情况下，一再将OOS归咎于实验室。
2018年8月，FDA向位于印度班加罗尔的Apotex公司 发出警告信。警告信指出，FDA 在之前的检查中发现企业对于 OOS 结果和生产偏差的调查不充分且没有科学论证，而之后Apotex公司的回复中将 OOS 归因于“未知的实验室错误”。
FDA在2017年12月给费森尤斯卡比公司的两封警告信中，对该公司位于在印度Kalyani 和Baddi 工厂的无效OOS结果表示担忧。
作者：识林-Kapok® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料
岗位必读建议：
QA（质量保证）：负责监督OOS调查流程，确保调查的全面性和合规性。 QC实验室人员：直接参与OOS结果的初步评估和实验室调查，需熟悉相关操作和记录要求。 生产部门：参与全面OOS调查，评估生产过程中可能导致OOS结果的因素。 研发部门：在产品设计和开发阶段，需考虑OOS结果对产品质量的潜在影响。 文件适用范围：
文件要点总结：
OOS结果定义与重要性 ：明确OOS结果包括超出药品规格或接受标准的所有检测结果，强调OOS结果调查的必要性。实验室调查责任 ：规定分析师和实验室主管在OOS结果初步评估中的责任和行动。全面OOS调查 ：详述当初步评估未能确定实验室错误时，如何进行包括生产过程审查和额外实验室测试的全面OOS调查。报告测试结果 ：讨论了在OOS调查中适当和不适当使用平均值和异常值测试的情况。调查结论 ：指导如何根据调查结果解释、做出批放行决定，并在必要时提交现场警报报告。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
