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数据可靠性问题仍是FDA检查员的关注点
出自识林
2017-05-22
美国 FDA 明尼阿波利斯地区办公室现场检查员 Sharon Thoma 在 4 月 24 日召开的 DIA CMC 研讨会上表示，FDA 检查员将继续在批准前检查 和 GMP 监督检查中关注数据可靠性 问题，同时分享了一些在检查期间可能触发 483 观察项或警告信的“危险信号”。
Thoma 是监管事务办公室（ORA）国家药品检查专家，目前正在组建改组后 ORA 的药品质量项目处。FDA 于 5 月 15 日重组 ORA 检查部门。她表示，未能妥善管理质量控制部门仍是 483 中引用的头号缺陷。鉴于在检查中总是会查看质量体系，这并不奇怪。她进一步指出，第二和第三大常被引用的观察项仍是实验室控制不充分和批次不合格调查的不充分。
数据完整性仍是FDA关注的首要问题
Thoma 提醒制药企业注意，关注数据可靠性仍是 FDA 的首要任务 。“你听到很多关于数据可靠性的内容，因为我们正在更多地覆盖这一方面。我们正在组织一个用于检查员的培训课程，我们将很快推出这一课程。因此，我们将会更多地关注这一问题。这在批准前检查中非常关键，因为如果我们开始在申请中找到数据可靠性问题，那么将会整个转变成我们是否批准申请。”
她表示，工厂以前依赖纸质记录时，FDA 检查员查看是否使用涂改液来覆盖数据。现在检查员正在查看审计追踪是否曾被关闭 。“现在我去查看审计追踪，当我看到你曾关闭了审计追踪系统，那么这就是一个危险信号。”
Thoma 表示，数据可靠性问题不仅仅局限于分析实验室 ，检查员还将在生产区域和微生物实验室 中查看记录。在生产区，在生产时没有报告批次记录会是数据可靠性问题，因为批记录应该在批处理运行开始时记录。“在一次检查中，我曾发现一批生产已经完成，而批记录确是完全空白的。操作者在完成批次之后走进办公室再写下所有内容。”另一数据可靠性问题是，在微生物实验室中没有人检查用于环境监测 的沉降碟上的微生物菌落。“如果在实验室使用沉降碟，我会查看沉降碟的结果。在一个案例中，工厂没有人手在实验室查看沉降碟。”
另一危险信号：生产频率
Thoma 表示，另一危险信号是生产频率 。虽然 FDA 将重点放在无菌产品上，但是生产频率上需要更多关注。她表示，不常生产的药品比那些日常生产的药品出现的问题更多。“在一家公司，我正在进行例行 GMP 检查，我查看他们的产品清单，看哪些产品是每天生产，哪些产品是三年生产一次。从操作者的角度来讲，操作者会真正擅长于每天生产的产品。而对于同一工厂的每三年生产一次的产品，我会标上危险信号，因为我知道会有问题。”
此外，申请或研发报告中缺乏支持性的原始数据 或者数据丢失也是一些工厂的问题。她表示，“一些非常老的产品从来没有任何研发数据或研发报告。然而，在今天这个时代，我希望你们所有的产品都有显示如何开发处方的研发报告。”
其它危险信号 包括：
注册批、生物批和拟定制造批记录 之间的变更没有任何理由；
没有对批次不合格或超标 结果的调查
不合格批次没有包含在申请中；
不合格稳定性 数据没有在申请中提交；
缺少 API 杂质谱 ；
灭菌过程中使用的基本设备验证不充分；
未执行培养基罐装 或结果不可接受。
483 缺陷项引用条款
尽管 2016 财年的前十大常被 483 引用的条款略有变化，但前三项引用条款与上一年相同。参考 FDA Turbo 设施检查报告（EIR）的信息，2016 财年 483 引用最多的药品 CGMP 条款 是：
211.42 污染问题和 211.166(a) 稳定性问题的观察项也很多。Thoma 指出，Turbo EIR 数据不包括 API 检查，因为 21 CFR 211 不适用于 API。
来源：FDA Turbo EIR 检查数据库
保证平稳检查的技巧
Thoma 表示，准备好必要的数据并且员工随时可以回答检查员的问题，将确保批准前和批准后检查的顺利进行。她指出，制造商应该：
在检查时准备好申请的 CMC 部分： 检查时尤其令人烦恼的是未准备好用于审查的文件。她叙述了一次国外检查，她多次要求提供数据。“这是在试探检查员的耐心。我曾准备停止检查……我习惯了看大量的文件。”最后她终于拿到了文件。“我工作了整个周末，我发现很多不能批准的东西。这不是迎接检查的方式。所以不要对检查员这样做，不值得。”
在检查前员工做好准备： Thoma 表示制造商在检查前应该让员工做好准备，以便在检查员到达现场时员工不会对检查员所要求的大量文件感到惊讶。她表示，在印度一家工厂的检查中，一名员工在最后一分钟被叫进来帮助收集必要的文件和回答问题。“他进来时眉毛上有汗珠。他很紧张。他不是因为我询问的问题而紧张。他是因为他的老板在桌对面而紧张。”Thoma 向他简单介绍了她所需要的信息，并给他时间回去收集必要的文件。“他做了什么？他回去并回顾了他所有的资料。第二天早上回来，他花了 10 到 15 分钟回答并通过了我的提问，所有都没有问题，而且没有再出汗。给你的员工时间来回顾工作。”
请求每日总结或次日讨论。
尽快并准确地回答所有问题： “如果你不知道答案，花时间去查看。”
Thoma 还指出制造商的一个常见错误，即使没有明白检查员的要求，也不要求澄清。 “如果你没有明白检查员的要求，不要只是简单地回答一下问题。不要让你的人盲目地澄清。很多时候，如果他们没有明白最初的要求，他们不能找到所要的东西，从而需要花费更长时间。”
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参考资料
