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FDA 官员总结 2018 年警告信趋势
出自识林
2018-10-17
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）生产质量办公室代理主任 Francis Godwin 在 9 月 25 日举行的 PDA/FDA 联合会议上讨论了一些推动警告信发布的最新趋势，并分享了最近警告信中的例子来说明检查员发现的一些缺陷。
Godwin 表示从今年 1 月到 8 月 31 日，FDA 生产质量办公室共发布了 62 封警告信，多年来一直稳步攀升，2015 年 22 封，2016 年 54 封，2017 年 76 封。FDA 预计今年年底警告信的数量将增加到 90 封，这还不包括签发给配药房的警告信。
非处方药商 GMP 知识缺乏
Godwin 表示，今年的 20 多封警告信以及许多进口禁令均与未能符合基本 GMP 要求有关。这些警告信多半签发给了那些从未接受过检查的非处方药生产商，他们对基本 GMP 知识的了解非常有限或根本不懂。这些公司要么没有质量部门，要么在使用前不检测原始物料，要么就是未能进行终产品检测。
今年晚些时候，FDA 预计将完成对为美国市场生产药品的每座设施的初步检查，作为不让任何场地成为检查的漏网之鱼的努力的一部分，FDA 最近对监控下的设施进行的检查发现很多非处方药设施可能有严重的药品 GMP 问题。
当企业未能检测进场物料时，这种 GMP 知识的缺乏会变得非常可怕，尤其是对于那些含有甘油的物料。他表示，FDA 在过去八个月内发布了四封警告信，指出生产商在用于药品生产之前未能检测甘油原料中是否存在二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）。他表示，“在 20 世纪 90 年代爆发了 DEG 中毒，21 世纪初再次爆发，我们一直看到 DEG 中毒的发生。因此当我们发现在供应链受控甘油中出现问题时，我们加大了打击力度。”Godwin 建议生产商查阅 2007 年 5 月发布的《甘油中二甘醇检测》的指南，“如果你的原料中有甘油，你需要检测每桶甘油。”
OOS 调查不充分
另一个主要问题是 OOS 调查不充分，2018 年至少有 10 封警告信涉及未能充分调查 OOS 结果。关于这个问题有两个方面：要么公司没有适当扩大 OOS 调查范围以包括生产，要么是另一个更细致的问题，不恰当地使用统计离群值检验来调查药物为什么超出标准。
就第一个问题而言，“当开展实验室调查且无法确定根本原因时，你需要检查生产过程，以确保根本原因与生产无关。这在我们的指南中有明确指导，并且可以在 Barr 裁决中找到相应内容”。1993 年发布的 Barr 裁决解释了如何处理 OOS 结果。而他提到的 FDA 指南为 2006 年发布的《药品生产中 OOS 检测结果的调查》。【Barr 制药公司案裁决及 FDA 对裁决中 GMP 议题解读的归纳请点击此处阅览】
就第二个问题而言，Godwin 表示，“我们最近看到一种趋势，即，公司开展含量均一性检测，如果发现不喜欢的结果，他们使用离群值检验来否定这一问题。问题是，当进行均一性分析时，基础统计不起作用。”在 8 月 9 日的一封警告信中，Apotex 因不当使用离群值检验以及未能将根本原因调查扩展到生产而受到 FDA 检查员批评。
数据可靠性有所改善但仍是问题
Godwin 表示，FDA 仍然看到有数据可靠性问题，虽然比过去少一些。“现在比我们几年前看到的形势好一些，应对业界直面危机表示赞扬。但我们仍看到大量数据可靠性问题。”检查员注意到不同程度的问题。较低级别是实验室中数据控制差，而较高级别的是完全伪造记录。
较低级别的问题可能是色谱仪的审计跟踪被禁用，而员工可以访问系统。而较高级别的问题是所谓的“重写 OOS 调查结果”，公司有两套实验室检测记录，一套记录包含 OOS 结果，而第二套记录里的结果则符合质量标准。这是 5 月 14 日签发给吉林舒兰合成药业警告信中的观察项。
而最高级别的问题是完全伪造文件，公司甚至在产品生产之前为产品伪造分析报告单。
水系统控制不良
Godwin 表示，2018 年由于对于制药水系统的控制和监督不良而发出了多封警告信。他表示，“该问题从去年开始显现，今年看到了更多，这是一个值得关注的问题。”他表示，水系统污染是今年多次药品污染事件和疾病爆发的根本原因。水系统成为主要涉及液体药品的潜在污染源，并发生了几次大规模召回。
他列举了最近签发给一家非处方药生产商的警告信，信中指出，“企业未能对显示水中微生物限度超标的检测结果进行调查。企业对水系统取样的检测表明，96天里有25天的微生物水平多到无法计数（TNTC）。”为限制使用受污染水的风险，Godwin 建议生产商查阅 FDA 于 1993 年发布的《高纯水系统检查指导》。该指南主要从微生物角度讨论了制剂和原料药生产用高纯水系统的审查与评估。
交叉污染风险严重
Godwin 表示，另一增长趋势是生产强效青霉素和β-内酰胺类药品的企业在同一设施中生产其它产品，而不考虑交叉污染风险。对于这些有着重大交叉污染风险的问题，已向企业签发了“多封警告信和进口禁令”。
过去几年中另一主要影响美国制药商的上升趋势是在同一设施中生产药品和工业级产品。Godwin 列举了一封 4 月 16 日签发给北卡罗来纳州合同生产商 Ei LLc 的警告信，在同一设备上生产农药和两种非处方药，发现这些药物被农药污染。
整理：识林-椒
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参考资料
岗位必读建议： - QA（质量保证）：负责监督OOS调查流程，确保调查的全面性和合规性。
- QC实验室人员：直接参与OOS结果的初步评估和实验室调查，需熟悉相关操作和记录要求。
- 生产部门：参与全面OOS调查，评估生产过程中可能导致OOS结果的因素。
- 研发部门：在产品设计和开发阶段，需考虑OOS结果对产品质量的潜在影响。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的实验室检测，由美国食品药品监督管理局（FDA）的药品评价和研究中心（CDER）发布，针对传统药物检测和放行方法。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企及合同研究组织（CRO）和合同开发与生产组织（CDMO）。 文件要点总结： - OOS结果定义与重要性：明确OOS结果包括超出药品规格或接受标准的所有检测结果，强调OOS结果调查的必要性。
- 实验室调查责任：规定分析师和实验室主管在OOS结果初步评估中的责任和行动。
- 全面OOS调查：详述当初步评估未能确定实验室错误时，如何进行包括生产过程审查和额外实验室测试的全面OOS调查。
- 报告测试结果：讨论了在OOS调查中适当和不适当使用平均值和异常值测试的情况。
- 调查结论：指导如何根据调查结果解释、做出批放行决定，并在必要时提交现场警报报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：《高纯水系统检查指导》 适用业务范围和企业类型：
本指南主要适用于涉及制剂和原料药生产的药企，特别是需要使用高纯水的领域。适用的药品类型包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。对于注册分类，本指南涉及创新药、仿制药、生物类似药以及原料药。监管市场包括美国，但同样的原则和考虑因素可能适用于其他地区。企业类型涵盖从Biotech到大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 适用岗位：
本文件对于药企的质量控制部门、生产部门、工程部门以及法规事务部门的工作具有重要影响。特别是对于负责水系统设计、验证、操作和维护的岗位，以及进行微生物检测和质量评估的岗位，这份文件是必读的。它将帮助这些岗位的工作人员理解高纯水系统的要求，确保合规操作和产品质量。 文件要点总结： 系统设计： - 强调了产品类型对系统设计的影响，特别是对于注射用水（WFI）的要求。
- 讨论了系统温度、循环或单向流动的设计考虑。
- 强调了风险评估和所需水质的重要性。
系统验证： - 提供了高纯水系统验证的参考，强调了挑战测试和监测设备的重要性。
- 强调了系统描述、图纸和采样点的重要性。
- 讨论了验证的三个阶段：初始阶段、系统操作一致性证明和长期稳定性证明。
微生物限度： - 对于WFI系统，期望其微生物结果接近无菌，强调了10 CFU/100ml的行动限。
- 对于纯化水系统，讨论了微生物规格的不确定性和行动限的设定。
注射用水系统： - 讨论了预处理进水的重要性，以及季节变化对进水质量的影响。
蒸馏器： 热交换器： 储罐： 泵： 管道： - 讨论了管道设计，特别是“死腿”问题和卫生接头的使用。
反渗透： - 讨论了反渗透作为WFI生产方法的接受性，以及微生物污染的控制。
纯化水系统： 工艺水： - 讨论了用于药物物质生产的水的质量和微生物污染问题。
检查策略： - 强调了对水系统测试结果、维护记录和系统图纸的审查。
通过以上解读，药企的相关部门和岗位可以更好地理解和应用《高纯水系统检查指导》中的规定，确保高纯水系统的合规性和产品质量。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应确保所有甘油批次在用于药品生产前进行DEG（二甘醇）含量的特定鉴别测试，遵守USP（美国药典）标准。
- 研发：在开发新药或仿制药时，需关注原料甘油的DEG含量，确保其符合安全标准。
- 注册：在药品注册过程中，应提供有关甘油DEG含量测试的详细文件，以符合监管要求。
文件适用范围： 本文适用于化学药品的制造商、复配商、分装商和供应商，特别关注那些使用甘油作为原料的药品。适用于美国境内的药品生产企业，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布。 文件要点总结： - DEG污染风险警示：强调了甘油中DEG污染的潜在公共健康风险，并提供了历史案例以警示行业。
- 测试要求：明确要求对所有甘油批次进行DEG含量的特定鉴别测试，以检测DEG污染。
- 供应链认知：建议药品制造商了解其甘油供应链，包括原料制造商和任何后续分销商。
- 全员培训：强调所有制药生产设施的人员，特别是负责接收、测试和放行甘油的人员，应了解正确测试的重要性及测试不当的潜在危害。
- 复配和药店责任：建议复配商和药店对用于药品的甘油进行DEG含量测试，或确保供应商已正确进行测试。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
