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FDA 复杂仿制药 BE 指南有多少一直悬而未发
出自识林
2020-04-29
美国 FDA 仿制药办公室（OGD）研究与标准办公室下的定量方法和建模处副处长 Myong-Jin Kim 在 4 月 15 日举行的仿制药论坛上介绍了 FDA 在具体产品指南（Product-Specific Guidance，PSG）方面的工作，概述了 PSG 的制定和修订流程，以及如何确定优先制定或修订哪些指南，并介绍了有关“即将发布的复杂仿制药研发具体产品指南”方面的一些问题。具体请登录识林视频栏目观看“2020 仿制药论坛 ”相关视频资料。
今天我们来看看 FDA 在即将发布的复杂仿制药 PSG 方面的问题。自美国 FDA 于去年五月份推出“即将发布的复杂仿制药研发具体产品指南 ”网页后，复杂仿制药 申办人 可以具体跟踪 FDA 计划新增和修订的复杂产品指南，以避免在开发或申请审评方面因指南修订而措不及防。但是，与 FDA 的其它指南议程一样，在许多情况下，一些 PSG 在多次计划更新后仍被列为即将发布或即将更新，而这可能会让申办人对于到底会什么时间发布而迷惑不解。
FDA “即将颁布的复杂仿制药研发具体产品指南” 列出了 FDA 预期发布的新版和修订 PSG。清单会每季度在最新一批 PSG 发布之后更新。最近一次更新是在 3 月 2 日。FDA 在美国政府问责办公室（GAO）发布报告建议 FDA 应公布其关于具体产品指南的新增或修订计划之后于 2019 年 4 月首次创建了该清单。【FDA 推出新网页预告复杂产品 BE 指南的发布 2019/05/02】
公布正在制定的具体产品指南的目标是进一步加快复杂仿制药的审批，从历史上看，复杂仿制药的开发非常困难。Apotex 公司全球法规和医疗事务高级副总裁 Kiran Krishnan 表示，该清单可以作为公司验证开发产品组合的来源，并填补其中的空白，因为“FDA 可能正在寻找一种途径”来批准清单中的产品。“清单也使人们对近期可能出现的可能的审批路径充满信心。”
举个例子，Allergan 公司的眼科产品 FML Forte（fluorometholone，氟米龙）滴眼液，用于治疗眼睑和球结膜、角膜和前眼部皮质类固醇反应性验证，该产品是正在制定的 PSG 之一。FML Forte 于 1986 年获批，没有阻碍性专利或专营权 ，到目前为止尚没有获批 ANDA 。
Axinn, Veltrop 和 Harkrider 律所合伙人 Chad Landmon 表示，这些清单对研发规划很有用，但他也表示 PSG 更改需要尽快发布。“尽管我认为清单是有用的，并且朝着正确的方向迈出了一步，但以更快的方式获得 PSG 并减少或取消对 PSG 的进一步修订将大大增强复杂仿制药的竞争。”但根据 Kim 的报告显示，2019 财年修订 PSG 超过新增 PSG，这是过去六个财年间从未发生过的。
计划修订信息
新增和修订指南清单中的信息均包括活性成分、给药途径、剂型和参照产品申请号，修订指南清单还包括一列计划修订类别，包括简要说明是主要修订、次要修订还是编辑性修订。但是清单中并不包括预期的 PSG 发布日期。FDA 表示，“由于 PSG 的制定和发布涉及不可预见的复杂性，发布时间可能会发生变化。”
对于修订 PSG，计划修订类别简要描述了预计修订的性质。计划修订类别定义如下：
主要修订：PSG 的修订包括建议额外的生物等效性研究或证据以支持 FDA 批准。
次要修订：除主要修订之外的其它修订 , 包括但不限于修订 PSG 以移除某些研究，为当前建议的研究提供替代（简化）方法，添加有关 RLD 新获批规格的信息 , 或提出其它建议，这些建议通常不会导致 ANDA 申请人开展额外的生物等效性研究或证据。Kim 表示，“添加体外研究选项或阐明体内研究设计将被视为是次要修订。”
编辑性修订：PSG 的修订包括非实质性变化 , 例如更新外部参考，更正语法问题以及简化现有建议的格式
编辑性修订是当前清单中最普遍的修订，计划修订清单的 54 份复杂产品 PSG 中有 28 份将会进行编辑性修订，另有 22 份计划有次要修订。仅计划对四份 PSG 进行主要修订：Keryx 制药公司的 Auryxia（柠檬酸铁）；拜耳公司的 Skyla（左炔诺孕酮）；博士伦公司的 Zylet（依托泊那洛特酯和妥布霉素）；以及 Auxilium 制药公司的 Testopel（睾丸激素）植入药丸。
对于复杂仿制药申办人来说，了解预期的修订类型可能会减少一些 PSG 修订带来的意外，他们常常会抱怨产品开发中 PSG 的修订会带来麻烦。仿制药界资深人士、Lachman 咨询公司高级顾问 Bob Pollock 也表示，清单可以更加详细，目前清单并未说明进行修订的原因或解决方法。但 Pollock 也表示，仅有少量 PSG 需要主要修订令人感到欣慰，因为主要修订会导致严重的开发延误并增加成本。
悬而未发
与 FDA 定期发布的其它指南和政策清单一样，即将发布的 PSG 清单也有多个产品主题经历多个发布周期但仍静静地躺在清单中未发布。2019 年 4 月 22 日发布的原始清单中有 42% 计划新发布的 PSG 仍列在最新清单中。下面两个表格是从 2019 年 4 月 22 日到 2020 年 3 月 2 日的清单版本中一直悬而未发的复杂仿制药 PSG。
悬而未发的计划新增复杂仿制药 PSG
悬而未发的计划修订复杂仿制药 PSG
在广受期待的新增 PSG 中，Indivior 公司的 Sublocade（丁丙诺非）缓释皮下溶液一年前就已经在清单上，现在仍然没有发布。维甲酸（一种治疗寻常痤疮的药物）指南也一直榜上有名，不仅包括陶氏制药公司的 Altreno（维甲酸）外用洗剂新增指南，还包括对其它三种维甲酸外用乳膏和四种凝胶产品进行编辑性修订和次要修订。
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