首页 > 资讯 > FDA 因无菌保证缺陷和可见微粒调查不充分警告武田制药

出自识林

2020-06-18

美国 FDA 于 6 月 16 日公布了一封发给日本武田制药（Takeda Pharmaceutical）的警告信，主要问题就是无菌缺陷。

无菌保证一直是 FDA 检查的关注点，使用无菌工艺生产的产品也一直被视为是高风险产品。【FDA 总结 2019 财年警告信四大趋势 2019/09/24】而从对英国 GMP 检查的回顾中也能看出，无菌保证相关的缺陷也一直名列前茅。【英国 MHRA 2018 GMP 检查缺陷趋势分析：数据总览 2020/05/26】武田的这封警告信可以说是很好的学习无菌检查问题的“典型”，其中既有系统性无菌保证缺陷，也有无菌人员操作问题，另外还有关于不溶性微粒的调查和处理缺陷。有兴趣的读者可以对照 FDA 无菌产品工艺检查手册以及欧盟无菌附录修订稿进一步学习。【无菌企业自检清单 — FDA检查员手册的168个问题 2018/07/10】，【欧盟无菌GMP指南第二轮征求意见稿发布 2020/02/22】

FDA 在去年 11 月检查了位于日本山口县的武田工厂，警告信指证了武田公司违反无菌生产程序以及对无法解释的可见微粒和设备故障调查不充分等三项主要缺陷。

首先，无菌线停工复产问题。FDA 指出，“我们的检查发现，公司质量部门在无菌生产停工后恢复生产之前没有采取适当的步骤，停工包括许多影响洁净室控制的重大活动。质量部门允许灌装线恢复生产运行，而无需按照公司程序的要求进行无菌工艺模拟（即，培养基灌装）。”

FDA 在警告信中引述了武田制药对 483 的回复，武田制药表示承诺对受影响的生产线进行无菌工艺模拟，并声称将加强系统以确保执行停工后工艺模拟。但武田也认为未执行无菌工艺模拟对产品并没有不良影响，因为公司关于重新启动生产的程序要求环境监测数据和公用系统结果。

但显然，FDA 对于武田的回复并不满意，FDA 认为其回复是不够的，“因为在导致无菌洁净间控制受影响的停工之后，公司未能充分评估对在设施中生产的产品的无菌保证的影响。”

其次，培养基灌装、无菌操作和无菌区物料控制问题。FDA 在警告信中指出，武田“未能建立并遵循有关防止无菌药品微生物污染的适当书面操作规程”，包括无菌工艺模拟不充分，无菌操作行为不佳，以及在无菌处理区域使用的物料控制不足。FDA 表示，检查员观察到在工厂中的无菌操作行为不佳，包括工作人员未能“在触摸诸如窗帘和计算机触摸屏之类的表面后对戴有手套的手进行消毒”，以及“执行操作时快速移动，而非缓慢沉着的无菌操作”。

最后，调查不充分。FDA 认为武田没有对设备故障进行充分调查，在没有充分解决根本原因或确保调查覆盖足够范围的情况下结束了多起调查，使得在较长时间内存在生产风险。

另外，警告信中还举出了一个例子，武田在一个产品的多个批次中发现小瓶中存在“黑色微粒”，武田的调查认为黑色微粒污染不会对产品造成影响，从而不需要纠正预防措施（CAPA），理由是微粒很容易被发现，所有存在黑色微粒的批次都可以在成品检查的时候被拒收。FDA 指出，这样的回答是不充分的，因为公司没有解释如何能够自信地仅依靠目检就能检测中冻干饼中嵌入的金属颗粒。并且公司还允许生产操作继续进行，而不对已经发售的产品进行风险评估。

作者：识林-Acorn
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