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FDA 发布 34 篇具体产品指南,包括对首个口服植物药的 BE 建议
出自识林
FDA 发布 34 篇具体产品指南,包括对首个口服植物药的 BE 建议
2020-11-19
美国 FDA 于 11 月 18 日发布了新一批 34 篇具体产品指南 (PSG),另外昨日还单独发布了一篇 ,为仿制药 的开发提供指导,提供支持简化新药申请(ANDA) 批准所需的证据,从而有助于简化企业的仿制药开发 和 FDA 的 ANDA 审评。到目前为止,FDA 共发布了 1974 篇 PSG,今年已经发布 160 多篇。
识林将很快整理发布新一批修订指南的对比花脸稿,供识林会员对照查看修订变化。
这一批 34 篇具体产品指南包括:13 篇新增和 21 篇修订。24 篇(其中 10 篇复杂产品)针对的是尚无获批 ANDA 的产品。复杂产品相关指南共 11 篇(5 篇新增,6 篇修订),其中 2 篇是根据仿制药使用者付费(GDUFA) 科学与研究计划生成的研究数据制定的。此次发布的指南中用于重要疾病治疗产品的指南有:
FDA 在这一批 PSG 指南发布的通告中特别提到,FDA 针对包含肾上腺素悬浮液的复杂计量吸入器(MDI)产品 的新指南(参照上市产品:Primatene Mist)。这是用于暂时缓解成人和 12 岁以上儿童轻度哮喘症状的非处方(OTC) MDI 产品的首篇具体产品指南。复杂产品 通常很难通过使用传统生物等效性(BE) 方法来开发,因此存在的仿制药产品较少,导致这些产品的市场竞争较少。该指南建议通过体外 BE 研究、药代动力学 BE 研究、可比性临床药效 BE 研究以及其它研究来建立生物等效性。通过该新 PSG 中详细介绍的建议,FDA 旨在通过为业界提供关于在仿制肾上腺素计量吸入气雾剂 药物产品与参照产品之间建立 BE 的当前科学思考,让公众更容易地获得包括复杂产品在内的可负担的仿制药。
此次新发布的指南中还包括针对 FDA 批准的第二个处方 植物药(首个处方口服植物药,也是 FDA 批准的唯二植物药之一)Crofelemer(参照上市产品:Mytesi) 的 PSG。Mytesi 为缓释制剂,于 2012 年 12 月 31 日获批,用于使用抗逆转录病毒治疗的 HIV/AIDS 成年患者的非感染性腹泻的治疗。FDA 在指南中给出了关于植物原料(BRM)的鉴别和质量评估的建议,证明 API 相同性的建议,证明生物等效性的建议(研究类型为临床终点 生物等效性研究)。
植物原料方面,FDA 指出,仿制药申请人 应使用相同的植物种类,并执行 BRM 评估,包括:
1. Crofelemer BRM 应从秘鲁巴豆(Croton lechleri)的红色乳胶粗品中收集。应基于宏观/微观和/或遗传物质分析等技术正确识别和鉴定植物物种。
2. 应从具有明确生态地理生长区域(EGR)的成熟植株中收集作为 BRM 的粗品红色乳胶。实施和执行既定良好农业和采收实践(GACP)程序,将最大限度地减少 BRM 的差异,并确保 crofelemer 的批间一致性。
3. 应分析 BRM 的 crofelemer 含量 、总酚和塔斯品碱含量,以及重金属和农药含量。
关于 API 相同性的建议,FDA 建议仿制药申请人使用待测 API 和从参照产品(RLD) 获得的 API 进行并行比较,并建议至少应对三批待测和 RLD 产品进行表征,以评估生产过程中的 API 相同性和稳健性。FDA 提出了用于证明 API 相同性的三个标准:
1. Crofelemer 的理化性质 相当
2. Crofelemer 组合物和其它并存成分的化学指纹图谱
3. 生物测定结果相当
FDA 还更新了“即将颁布的针对复杂产品研发的具体产品指南”网页,该网页提供了有关 FDA 在未来一年中针对复杂产品计划新发布或修订的具体产品指南清单,每次 FDA 发布新一批指南时,此页面都会更新。【FDA 推出新网页预告复杂产品 BE 指南的发布 2019/05/02】
作者:识林-椒
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适用岗位:
“注册”(RA):必读。需理解FDA对噻托溴铵吸入喷雾剂的BE研究要求,以便准备ANDA申请。 “研发”(R&D):必读。需根据FDA指南开展体外和体内BE研究,确保产品开发符合监管要求。 “QA”:必读。需监督BE研究的执行,确保研究质量和合规性。 适用范围: 本文适用于化学药、仿制药、原料药类别,特别针对含有噻托溴铵的吸入喷雾剂。发布机构为美国FDA,适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结: FDA的这份指南草案详细规定了噻托溴铵吸入喷雾剂的生物等效性(BE)研究要求。体外研究包括单次喷雾含量(SAC)、空气动力学粒径分布(APSD)、喷雾模式、喷雾几何形状、初始和再启动测试、喷雾持续时间和喷雾速度。每项研究都有具体的设计要求和等效性标准,如使用特定的测试设备、流速、统计分析方法等。体内BE研究推荐进行空腹状态下的药代动力学(PK)研究,以评估T和R产品间的生物等效性。此外,还强调了制剂和装置设计的比较分析,要求T产品在活性成分、剂量形式、给药途径上与R产品等同,并考虑R产品的用户界面设计。最后,指南提供了详细的附录,用于记录和提交BE研究数据。
以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议:
QA(质量保证):负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范,监控质量体系运行。 QC(质量控制):负责原料药的质量检测,确保产品质量符合标准。 生产:负责按照GMP要求进行原料药的生产操作,确保生产过程合规。 工程:负责厂房设施和设备的维护保养,确保生产环境和设备符合要求。 适用范围: 本文适用于化学药领域的原料药生产,包括创新药和仿制药,适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别,发布机构为国际通用标准。
文件要点总结: 原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先,文件明确了质量管理的原则和机构职责,特别强调了质量保证和质量控制的重要性,并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面,规定了资质、培训和卫生要求,确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求,以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求,确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点,包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等,这些都是确保原料药质量的关键环节。
以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。