首页 > 资讯 > FDA 发布罕见病药物开发定稿指南，涉及非临床灵活性、外部对照、CMC以及患者参与和儿科研究

出自识林

2024-01-11

美国 FDA 于 2023 年 12 月发布了题为“罕见病：治疗用药品和生物制品开发的考虑”的定稿指南，旨在通过讨论罕见疾病药物开发中常见的特定问题，帮助治疗罕见疾病的药物和生物制品的申办人实施高效、成功的产品开发计划。定稿指南涉及药物和生物产品开发的重要方面，以支持拟议的临床研究，包括非临床药理学/毒理学；试验设计和终点考虑因素，以确保数据的质量和可解释性；确定安全性和有效性的证据标准；以及药物开发过程中药物生产的考虑因素。

指南中指出，“FDA 认识到，罕见病是高度多样化的，具有不同的患病率、进展速度和异质性程度，即使在一种病症中也会影响临床表现和病程。根据对疾病自然史和病理生理学的了解，进一步增加了复杂性。因此，没有一个项目的设计可以与另一个项目完全相同。”

指南取代了 2019 年初发布的题为“罕见疾病：药物开发中的常见问题”的指南草案。从草案到定稿指南的修改考虑了收到的反馈意见。主要变化包括删除自然史部分（因为这在单独的指南中得到解决）、增加有关非临床研究的其他考虑因素、有关使用外部对照和早期随机化的信息、讨论安全考虑因素的部分、有关原料药或生产工艺变更的信息，以及讨论患者/患者群体参与药物开发计划以及罕见病药物开发中儿科考虑因素的部分。

严重衰弱或危及生命的罕见病和非临床灵活性

指南中，FDA 表示打算对正在开发的用于治疗严重致残或危及生命（SDLT）的罕见疾病的产品应用“最广泛的灵活性”。FDA 指出，“对于针对 SDLT 罕见疾病适应症开发的产品，临床研究通常可以对指南中描述的典型非临床开发计划进行修改。此类计划的灵活性程度可能取决于多种因素，例如当前治疗方案的充分性、药物的作用机制、现有数据的安全性发现以及预期进展至死亡率或不可逆转发病率的比率。”

SDLT 罕见疾病适应症的孤儿药申办人通常需要提供主要和次要药理学数据；安全药理学；体外吸收、分布、代谢和排泄；提交研究性新药申请 (IND) 时的遗传毒理学数据。根据指南，针对 SDLT 罕见疾病适应症的典型非临床申报的修改可能适用于重复给药一般毒理学研究持续时间和提交时间；种属选择；发育和生殖毒性评估以及致癌性评估。

FDA 表示，需要根据具体情况确定上述灵活性关于给定开发计划的适用性，因此，FDA 鼓励申办人与审评部门讨论拟议方法，以获得对申办人拟议非临床开发项目的同意。

外部控制和患病率估计

定稿指南中指出，对于在医疗需求未得到满足的严重罕见疾病，在临床研究中有兴趣使用外部对照，从而可以在根据方案接受试验治疗的参与者与未接受相同治疗的临床研究外部组之间进行比较。FDA 表示，由于外部对照的局限性，例如，比较的非随机性、不设盲法以及无法消除治疗组间的系统性差异，外部对照设计通常仅用于特定情况，例如，药物可以在具有充分了解和特征化的自然史、高死亡率和可预测的死亡率或进行性和可预测的发病率的疾病中得到证实的临床研究，以及药效明显且不言而喻的临床研究中使用。

FDA 还概述了对准确估计疾病患病率的期望，以帮助确定足够的研究入组情况。另外，就创新设计方面，指南建议，申办人提前与审评部门讨论使用创新临床研究设计的计划，最好是在 IND 前会议上讨论。罕见病创新或非传统方法的例子包括贝叶斯方法，n of 1 临床研究，随机延迟开始设计，交叉设计和主方案（不同药物组共享一个共同的安慰剂组）。

患者意见和儿科考虑

定稿指南鼓励孤儿药申办人让患者、护理人员和倡导者参与药物开发过程。患者意见可以提供关于患者经历、观点、需求和优先事项的重要信息，这些信息可以贯穿整个药物开发过程。这种参与可以采取多种形式，例如就科学问题（例如，具有临床意义的治疗效果）提供咨询，与行业申办人合作设计和进行临床研究，以及促进以患者为中心的药物开发计划。

FDA 还强烈鼓励申办人在从出生到 17 岁的所有相关儿科人群中研究该药物，并开发儿科药物配方，以便为最年轻的患者提供准确的剂量。如果临床研究同时包括儿童和成人受试者，FDA 建议申办人考虑终点与两组的相关性和可比性，并评估结果是否可以将两组结果合并到单一统计分析中。

FDA 指出，“仔细规划正在开发的用于治疗儿童罕见病的药物对于最大限度地提高效率并增加药物临床开发计划成功的可能性非常重要。”

质量与 CMC

FDA 在定稿指南中强调，药品生产应与临床开发同步进行。审评部门鼓励申办人在早期会议（例如在 IND 前会议)和整个药物开发过程讨论药品质量开发计划，以减少与药品生产相关的开发或批准延迟的可能性。

FDA 可能会对某些成分在提交和批准时预期的生产信息的类型和范围采取一定的灵活性（例如，稳定性数据更新，工艺验证策略，检查计划，生产放大）。

FDA 也认识到，生产责任转移可能发生在初始非临床研究和/或临床研究之后（例如，从单个研究者到公司，从小公司到大公司），这对于用于罕见病的药品来说可能是更常见的情况。这些变化中的任何一种（即使是预期很小的变化）都可能导致药物特性的意外变化（例如，药物杂质，蛋白质的理化特性，细胞产物的细胞表型）。FDA 在指南中列举了一些药物特性变化可能影响药物开发的例子。

作者：识林-椒

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