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以简胜繁 — 降低癌症临床试验的复杂性
出自识林
2024-01-12
2024年1月，FDA药物审评与研究中心肿瘤疾病办公室Paul G Kluetz等人在《The Lancet oncology》上发表名为When less is more—reducing complexity in cancer trials，旨在探讨减少癌症临床试验的复杂性。
肿瘤学临床试验现代化事例—Pragmatica-Lung研究的简化设计
递交监管机构审查的肿瘤学临床试验在设计和实施方面变得越来越复杂。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）赞助、NCI和FDA努力推动以实现临床试验现代化的Pragmatica-Lung研究（NCT05633602）代表了这类趋势的根本性转变，即采用更简单、更实用的设计。Pragmatica-Lung研究旨在证实一项初始信号，即一项小型、随机试验（Lung-MAP S1800A）中观察到的帕博利珠单抗联合雷莫西尤单抗相比研究者选择的化疗方案（标准治疗），能提高既往一线免疫治疗的过程中或之后疾病进展的非小细胞肺癌患者的总生存期，该试验目前正在招募中。Lung-MAP S1800A试验结果显示，雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗组（N=69）中位OS是14.5个月，显著高于标准治疗组（N=67）的11.6个月（HR 0.69，80% CI：0.51-0.92）。但是监管认为该试验规模较小，且在统计上不具备监管批准的依据，因此发起了Pragmatica-Lung研究。
Pragmatica-Lung研究相比Lung-MAP S1800A试验，资格标准从52条简化为12条，对患者的PD-L1表达水平、既往病史、既往接受的抗PD-1/PD-L1治疗、生化水平指标等标准不再做出苛刻的限制或要求。此外，结果方面， Pragmatica-Lung研究以总生存期（overall survival，OS）为主要终点，与Lung-MAP S1800A试验一致。然而，在次要终点上两项研究体现出很大的不同（表1），Pragmatica-Lung研究有且仅有≥3级不良事件发生率，侧重于真实世界中具体的实践情况；而Lung-MAP S1800A试验包括客观缓解（objective response，OR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration of response，DOR）、研究者评估的无进展生存期（investigator assessed-progression-free survival，IA-PFS）等次要终点。两相对比可以发现，Pragmatica-Lung研究的独特设计旨在通过扩大资格标准和最大限度地减少数据收集以最大可能降低入组障碍和试验复杂性，从而重点关注与主要目标（总生存期）最相关的试验结果。希望试验设计越简单，试验越容易进行，执行越便利，越迅速地回答临床中的关键问题：联合治疗相对标准治疗能否为病人提供生存优势？
OS：总生存；OR：客观缓解；DCR：疾病控制率；DOR：缓解持续时间
务实性临床试验的优点
尽管Pragmatica-Lung研究的简约设计可能并不适用许多肿瘤学试验，但是可以使用渐进的方法来减少癌症临床试验的复杂性。由FDA肿瘤卓越中心领导的Pragmatica计划力求通过适当使用务实的设计要素，将临床试验的各方面与真实世界的常规临床实践相结合，从而提高效率并加强以患者为中心的临床试验设计。此外，Pragmatica计划将患者、试验研究者、制药公司、政府机构和国际医疗保健政策利益相关者结合在一起，评估将实用要素纳入多区域癌症临床试验的机遇与挑战。
传统的临床试验通常在高度控制的环境中进行，并涉及严格的资格标准，这些可能会限制研究结果具体实践的普遍性。相比之下，设计更务实的临床试验来反映临床实践中固有的差异，并且这些务实性临床试验包含了更广泛的患者、干预措施和结果。务实性临床试验要素也整合了效率；例如更少更简单的资格标准、灵活的试验递交和结果测量，可以减少患者和研究者的负担。
务实性临床试验的概念以及心脏病学中的应用
务实性临床试验的概念并不新颖。在20世纪60年代，Schwartz和Lellouch提出了解释性试验和务实性试验之间的区别，解释性试验用于证实生理学或临床假设，而务实性试验旨在为真实世界的临床实践采纳干预措施提供证据从而支持临床或政策的决定。2015年，Califf和Sugarman对务实性临床试验给出以下定义：务实性临床试验设计的主要目的是为决策者提供个人或群体层面的生物医学或行为健康干预措施的获益、负担和风险的相对平衡信息。开发设计决策工具，如Pragmatic-Explanatory Continuum Indicatory Summary (PRECIS-2)，通过定量评估各种务实性试验要素的相应水平来帮助试验者创建与试验目标一致的设计。
历史上，心脏病学开展了大量务实性随机临床试验。许多改变临床实践的心脏病学试验证明了改变心血管危险因素的好处，并获得了很高的参与度；高参与度的部分原因是简化的设计、精心收集有针对性的数据和选择全因死亡率这类真实世界相关的临床终点。尽管这些试验最大程度减少了病人负担和临床试验地点，但是得到了高质量的随机数据。虽然肿瘤学情况不一样，但是从这些成功的案例中可以学习并考虑纳入适合特定肿瘤学情况的实用要素。
务实性临床试验在肿瘤学领域的局限性和设计要点
肿瘤学是药物研发的活跃领域，可以适当地降低随机试验的复杂性并从中受益。作者认为所有前瞻性肿瘤学临床试验都应当仔细审查以确定试验要素尽可能实用。过去这些年来，FDA肿瘤学积极合作以扩大试验资格标准。像Pragmatica-Lung研究这类高度务实性的试验并不适用每一个肿瘤学临床试验，特别是那些关注有限安全性数据的新药试验，或评估罕见病中干预措施的疗效试验。此外，试验设计不是二元选择，肿瘤学临床试验可以沿着解释性到务实性连续统一地发展存在，其类型和灵活程度视每个临床试验的具体情况而定。
虽然需要仔细选择临床试验适合的更务实方法，但适当地简化肿瘤学临床试验的趋势不可阻挡。实用要素之一是选择研究的主要终点，总生存期是与患者相关的重要终点，特别适合更务实的设计。务实性试验可以继续利用随机化以减轻潜在的偏差和对时间-事件终点（如生存）的混杂。即便是无进展生存期这样的临床终点，也可以评估试验的其他方面以减少仅与试验目标相关的评估。
FDA肿瘤学致力于以鼓励参与临床试验的方式实现证据生成的现代化。FDA呼吁肿瘤药物研发界努力寻找机会，使临床试验回归简单性；因为当问题有针对性时，越简单越清晰。
作者：识林-海葵
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