首页 > 资讯 > FDA 发布“N of 1”个体化反义寡核苷酸治疗药的 CMC 和临床指南草案

出自识林

2021-12-09

美国 FDA 于 12 月 7 日发布了两份指南草案对于超罕见疾病的个体化反义寡核苷酸（ASO）治疗药的开发人员提供了更多指导。在这两份指南草案中，FDA 为这些又被称为“N of 1”的治疗药物的申办人/研究人员以及生产者提供了新的信息。

FDA 代理局长 Janet Woodcock 在宣布新指南草案的新闻稿中表示，“个体化药物的进展为患有严重衰弱或危及生命的遗传疾病的患者提供了希望。技术的进步使药物能够靶向个体患者的基因。单受试者临床试验 — 也被称为‘N of 1’试验，侧重于评估为个体患者开发的研究性药物产品。”

Woodcock 指出，“这个领域正在迅速发展，反义寡核苷酸药物是这个领域最先进的。然而，许多 N of 1 试验是由学术研究人员进行的，他们可能没有太多与 FDA 互动的经验。今年早些时候，FDA 采取了初步措施，为开展这项关键工作的研究人员提供指南草案。今天，我们将发布这一领域的更多指南草案。这些指南草案在定稿后将详细说明重要的临床和生产考量因素，已支持这些类型的药物的临床试验和药物开发计划的申请。”

新发布的两份指南草案补充了 2021 年 1 月关于 ASO 开发人员行政和程序考虑因素的指南草案，以及4 月份发布的关于非临床检测的指南草案 。

Woodcock 和 FDA 生物制品中心（CBER）主任 Peter Marks 在 2019 年新英格兰医学杂志评论文章中讨论了监管这些超专科疗法时出现的一些伦理和实践问题。监管者在评论文章中问道，“在更大的范围内，我们需要考虑这种缩减的程序如何适应一般的药物开发范围：治疗一名、十名或数千名患者之间有什么区别？”

临床建议

针对临床研究人员的指南涵盖了一系列临床考量因素，包括从伦理和人类受试者考量到进行诊断和基因检测以及确定剂量的建议。指南还列出了建议的给药程序，并提供了评价 ASO 治疗产品安全性和临床应答的指导。

除了获得参与者的知情同意外，申办人还应进行基因检测，以确保旨在成为 ASO 药物靶点的一个或多个基因变异是患者病理的原因，并且该变异是该患者所独有的。

剂量考量应基于相关 ASO 药品的经验；预计起始剂量应具有药理作用。这些剂量估计可能必须根据已知的种间差异进行计算；研究人员应制定剂量递增策略并密切监测患者，同时谨慎增加剂量。应计划在出现毒性的情况下的递减。

ASO 给药应在住院环境中进行，配备特殊人员，并在鞘内给药时采取监测预防措施。指南规定了应进行哪些常规安全性评价为具有硫代磷酸酯或混合硫代磷酸酯骨架的 ASO 提供特殊考量，因为这些产品会导致血小板减少症。浙南这部分还建议研究人员在使用相同化学类别的其它 ASO 产品和生物信息学分析的经验的基础上，注意诸如脱靶遗传效应等 ASO 特定风险。

临床应答可以通过明确定义的临床评价进行评估，其中可能包括基于表现的、临床医生报告的以及患者或护理人员报告的评估。“有科学依据且与目标疾病相关”的生物标志物也可能有助于评价应答。在权衡是否继续使用 ASO 产品时，申办人应权衡毒性与任何观察到的临床获益。

CMC 考量

第二份指南文件列出了 ASO 药物开发中化学、生产和控制（CMC）的一般考量因素。根据指南，这些建议“支持指南涵盖的个体化 ASO 药物的首次人体暴露，不涉及持续、长期给药个体化 ASO 药品”或不属于 N of 1 研究领域的其它情况的监管考量。

尽管在研 ASO 药品的生产过程中有很多方面不同于传统药品，但 FDA 仍然希望申办人在其研究用新药（IND）申请中提供足够的 CMC 信息，“以保证研究性药物产品正确的鉴别、质量、纯度和规格。”指南草案建议与 FDA 召开 IND 前会议，讨论 ASO 产品的 CMC 计划。

另一关键监管考量是 ASO 药物产品在其临床开发过程中通常不会从 1 期到 2 期再到 3 期。因此第一批 ASO 药品的生产可以符合 1 期阶段的 CGMP，但后续批次应符合成品药的 CGMP 要求。考量到这些监管建议，ASO 药品 CMC 指南草案建议“在可能的情况下，将用于非临床研究的同一批次药品用于初始临床研究”，以简化质量评价。

FDA 在指南草案中指出，也存在其它个体化 ASO 药品的 CMC 信息可以通过引用另一 IND 或药物主文件来合并。对于其它原液，“N of 1” ASO 药品的申办人应提供药物理化特性的描述，包括 ASO 特定信息，如治疗的基础部分和骨架。提交的文件还应包括有关一般制备方法的信息、流程图和“确保原料药质量的工艺控制的清晰描述。”

在表征方面，序列确定应包含在 IND 中或在 IND 中提供理由后尽快在增补中提供。ASO 相关和非相关杂质也应在表征中解决。IND 的质量标准部分应包括通过组合或两种或多种方法（例如，测序和分子量测定）获得 ASO 原液的鉴别；规格测定；确定和非确定的杂质数量；微生物检测；细菌内毒素等项目。

指南还审查了如何处理个体化 ASO 药品的其它所需 CMC 数据，并就在可能需要延长贮存条件时如何评价稳定性提出建议。

如果申办人正在考虑开发一种可以治疗“多于几个”患者的靶向治疗，那么 FDA 发布的针对“N of 1”试验中的 ASO 治疗产品的一系列指南将不适用。FDA 建议个体化 ASO 药品 IND 申办人提供从环境分析要求中分类排除的声明。

作者：识林-蓝杉
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