FDA 在澄清如何确定提交依据和参照标准品，以及如何确定参照药品时，FDA 承认“各种因素导致利益相关者对这些术语的含义以及 ANDA 申请人应如何使用它们感到困惑。”造成混乱的因素包括许多已获批药品已经停产的事实，以及橙皮书中如何确定参照标准品。
FDA 表示，“指南旨在通过解释这些术语的含义并弄清它们之间的差异来解决混淆。指南提供了有关申请人如何在 ANDA 中准确使用这些术语，人们如何申请 FDA 对 RLD 的指定，以及如何申请 FDA 选择参照标准品的建议。”定稿指南包含对指南草案的一些澄清，但没有实质性更改。指南是 FDA“药品竞争行动计划”的一部分，该计划旨在刺激价格可负担的药品的竞争，增加可及性。
FDA 在指南中尤为强调，关于相同标签要求，除了 FD&C 法案和 FDA 法规允许的差异外，仿制药必须具有与 RLD 相同的标签。因此，ANDA 申请人必须将其拟申报产品的标签与 RLD 的标签相比对，即使 FDA 已经选择了用于体内生物等效性研究的新参照标准品。类似地，在评估药品配方和非活性成分时，ANDA 申请人必须将其拟申报仿制药与 RLD 的配方相比对，而不是参照标准品的配方。
参照标准品（reference standard）：是 FDA 选择的，ANDA 申请人必须在所需体内生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。参照标准品通常是 RLD，但如果原始 RLD 不再上市销售，则参照标准品不同于 RLD。在某些情况下，FDA可能会指定一个之前获批的参照 RLD 的 ANDA 产品作为参照标准品。
FDA 选择一般选择单一参照标准品，以确保仿制药与其 RLD 之间和其它仿制药之间最大程度的一致性。FDA通常选择具有多个获批规格的产品的最高规格作为参照标准品。如果药品被批准用于多种规格，但FDA只选择了其中一个规格作为参照标准品，如果在特定的检测中使用该产品是得到科学支持的，那么申请人可以使用其它获批规格用于检测除体内生物等效性测试之外的测试（例如，支持这些未被选为参照标准品的规格批准的溶出度检测）。
要点总结： 本文明确了ANDA申报中参照已获批药品（RLD）的指南，强调了RLD和参考标准（RS）的区别与联系。RLD是ANDA申请人寻求批准的已获批药品，而RS是FDA指定用于生物等效性研究的具体药品。ANDA申请人必须证明其仿制药在活性成分、剂量形式、给药途径、强度等方面与RLD相同。FDA通常将RLD作为RS，但在RLD退市等情况下可能选择其他药品作为RS。此外，指南详细讨论了如何选择RLD、RS，以及ANDA申报中的“依据提交”（Basis of Submission）要求。ANDA申请人在申报中必须准确识别RLD，并在FDA的“橙皮书”中查找相关信息。若RLD在退市部分且FDA未确定退市原因，申请人需提交公民请愿书。FDA可能基于市场供应情况选择新的RS，并在橙皮书中明确标识。最后，一旦选择了RLD，申请人不得更改，除非提交新的ANDA。
