首页 > 资讯 > 基因治疗药 Zolgensma 日本上市审批之路揭示的经验教训

出自识林

2020-10-28

诺华制药新型基因疗法 Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）在 2018 年 11 月提交申请后，于今年五月在日本获批。该药用于治疗两岁及以下运动神经元存活基因1（SMN 1）出现双等位基因突变的脊髓性肌萎缩症（SMA 1）儿童患者。

该药在日本获得孤儿药认定和“sakigake”（开拓性治疗）状态认定，可加快审批速度。该药已于 2019 年 5 月份在美国获批上市。Zolgensma 在日本获批上市成为日本国家健康保险（NHI）计划有史以来覆盖的最昂贵的治疗药物。

尽管此次在日本的上市对于患者和诺华来说可能是成功的，但是从最新发布的该产品的英文审评报告看，揭示了日本药品与医疗器械监管局（PMDA）对该药品的审评过程中发现的“众多而广泛的问题。”

审评多次减速

审评报告的日本版已于今年早些时候发布，而新发布的英文版向更多读者揭示了在 Zolgensma 审评过程中的一些坎坷，虽然日本为基因治疗药物的审评提供了明确而具体的路径，并且这种方法已成功用于其它多种此类产品。。

PMDA 甚至非常罕见地将产品相关情况标记为“极其不正常”，这与数据包中的多个问题有关，并将其完全归咎于申请人“对事关在日本患者中使用该产品的质量、安全性和有效性的重要事项的意识非常差。”

与 Zolgensma 的其它早期市场一样，该批准重要由 I 期 CL-101 研究以及一项本地临床试验（由诺华子公司 AveXis 执行）CL-304（该试验的开始日期已在审评报告中涂黑）。尽管 sakigake 认定可能会在六个月或更短的时间内批准申请，但是 PMDA 表示，在审评过程中，“审评时间表因申请人的回应而大大延迟”，并在审评报告中概述了几个具体例子。

虽然诺华公司针对 sakigake 计划所提供的精确数据要求申请了早期全面咨询，但是实际上在启动此流程之前诺华就提交了上市申请（原因尚不清楚）。PMDA 表示，“这使 PMDA 无法在监管申报之前识别和整理有关 Zolgensma 的质量、疗效和安全性的关键问题。”因此，申请中的书和信息“具有局限性并且难以解释。”从而， PMDA 立即要求在多个方面进行修订，包括诸如有效性和安全性、试验总结和上市后调查计划等关键部分。申请人随后又花了大约两个月的时间（直至 2018 年 12 月下旬）提交所有修订后的文件。

最重要的是，对 PMDA 问询的答复中“也存在许多缺陷”，尤其是与质量问题有关，从而导致进一步的重复修订。PMDA 称“花费了大量时间。”审评报告中继续列举了多个延迟回复的实例，包括对一些“关键问题”花费了大约 10 个月的时间，体内效价测定用了几个月的时间，这些实际上已经包含在美国产品的质量标准中，似乎应该没有什么障碍才对。

数据操纵问题

考虑到 2019 年 7 月有关临床研究中使用的 Zolgensma 产品批次的体内相对效价测定的数据操纵问题的披露【诺华基因治疗药陷数据可靠性泥淖，知情迟报或加重问题性质 2019/08/08】，PMDA 表示，必须对质量控制数据进行额外的全面审查，这引发了相关问题。

尽管数据操纵影响的批次之一被用于在日本 CL-304 研究中的两名患者，但 PMDA 确定没有安全性或有效性问题。鉴于 PMDA 对来自体外 SMN 蛋白表达和 SMN delta 7 小鼠存活力测定的结果是满意的，因此在日本的质量评估中删除了受数据操纵影响的测定结果。修订和答复的过程于 2019 年 9 月下旬完成，但仍需要进一步变更，使得最终修订日期推迟到 2019 年 11 月，比原始提交日期完了一年多。

定价报销

批准决定后，Zolgensma 的报销定价过程似乎也不是很顺利，据报道，诺华提出的价格要高于通过日本复杂的比较、成本和保险费制计算的最初价格。

鉴于 Biogen 的反义寡核苷酸 Spinraza（诺西那生钠）于 2017 年 8 月上市后成为日本的首个 SMA 治疗药，Zolgensma 的建议价格部分基于该产品，尽管 Spinraza 通常一年给药两到三次需要多年用药，并且有不同的作用机制。

尽管批准程序被延长，但是 Zolgensma 仍凭借其 sakigake 状态获得保险覆盖，这在当时引发了一些争议。在关于这两种治疗方法的相对定位的说明中，PMDA 报告指出，日本 SMA 1 治疗指南尚未明确说明两种药的相对定位。考虑到不同的给药途径（Zolgensma 是静脉注射，Spinraza 是鞘内注射），抗 AAV9 抗体的存在（如果为阳性，建议使用 Spinraza 而不是 Zolgensma）以及安全性方面的差异，“治疗医生会根据个体患者的临床情况选择最佳治疗药物。”

PMDA 申报前咨询

对于其他计划在日本寻求基因疗法批准的企业而言，从 Zolgensma 的审批报告中可学到宝贵经验。最关键的也许是充分利用 sakigake 程序下 PMDA 申报前咨询系统。该系统旨在逐案讨论和同意申请，PMDA 曾多次强调 sakigake 的重要性。其目标是使监管流程顺畅，并最终更快地为患者提供重要的新疗法。在此程序之前，根据 2014 年实施的新法规和修订法规，日本已经制定了明确的再生药物和细胞/基因治疗产品评估指南，对于申请人而言，了解基本要求似乎相对简单。

整理：识林-椒
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