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FDA将关闭蛋白质类产品的NDA、ANDA途径
出自识林
2016-03-29
2016年3月11日FDA发布题为《2009生物制品价格竞争与创新法案“认定为（BLA）许可”条款的实施》 的指南草案。2020年3月23日，大概4年后，按照NDA途径获批的蛋白质类产品将失去FD&CA 505途径赋予的专营权。截至该日期，按照NDA途径申请的蛋白质类产品，如果仍未获批，将会失效。对于蛋白质类产品，FDA建议考虑生物制品许可申请（BLA）途径。
基础知识
NDA、BLA途径的不同
在FDA的申请代码
NDA/ANDA
BLA
产品
Drug定义见 FD&CA 201 (g)(1)
biological product 定义见 PHSA 351(i)
遵守的法律
FD&C Act
PHS Act；FD&C Act
注册分类
FD&C Act 505(b)(1) FD&C Act 505(b)(2)
PHS Act 351(a)；PHS Act 351(k)；
专营权的不同
FD&C Act 505可能赋予NDA的专营权有：5年NCE专营权、3年专营权；
PHS Act 351可能赋予351(a) BLA的专营权为：12年的专营权；
NDA、BLA在很多方面的政策是相同的，例如：PDUFA、IND条款、加速审批资格指定、特别评估协议（SPA ）、CTD格式、标签和广告 (21 CFR 201-202 )、儿科 研究要求及豁免；
背景介绍
2010年3月23日，美国生物制品价格竞争与创新法案 （Pub. L. 111–148, title VII，BPCI Act）生效，PHSA 351相应地修订。 PHSA 351 (i) 的生物制品（Biological product）定义中包括了蛋白质，除了化学合成的多肽；并且规定10年后，即：2020年3月23日，之前按FD&CA 505途径批准的Biological product，将会被认为是按照PHSA 351 的BLA。
目前的情况是：大部分治疗用生物制品都是按照PHSA 351 获得许可的，一些蛋白质历史上是按照FD&CA 505 获批的，例如：胰岛素类，美卡舍明（生长因子），生长激素，促甲状腺激素α ，胰脂肪酶，绒毛膜促性腺激素，水蛭素，促卵泡激素，尿促卵泡素，透明质酸酶，伊米苷酶产品，详见本指南附录。这些产品的新药可以按照FD&CA 505(b) 申请；仿制药按照FD&CA 505 (j) 申请。
Section 7002(e)(4) provides:An approved application for a biological product under section 505 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (21 U.S.C. 355) shall be deemed to be a license for the biological product under such section 351 [of the PHS Act] on the date that is 10 years after the date of enactment of [the BPCI Act].
FDA对实施BPCI Act第7002(e)节的解释
在3月11日的指南草案中，FDA阐明了短期内蛋白质类产品，例如：胰岛素和生长因子，怎样脱离药品，从而按照生物制品批准途径。
该指南草案的第III.A.说明了：
尽管第7002(e)(4)节仅限于按FD&CA 505途径已获批准的生物制品，但是，在2020年3月23日后，FDA将不会再按FD&CA 505途径批准生物制品。就是说，如果一个生物制品按照FD&CA 505递交，在截至日期时的状态未决或是暂时批准，将不会获得批准。这些申请可以撤销，或者按照PHS Act 351(a) 或 351(k) 重新递交。
尽管第7002(e)(4)节没有详细说明获批NDA、ANDA的生物制品在被认为是BLA后的情况，FDA将会从橙皮书中清除生物制品的NDAs、ANDAs ，因为这些药品不再是FD&CA 505申请的参照药品。但是并没有提到这些药将如何被包括在在FDA适用于生物制品的紫皮书中。
并且，FD&CA 505赋予的专营权在截至日期之后将不再有效；孤儿药专营权除外。 相应的，已获批NDA的生物制品相关的未过期的专营权将失效，橙皮书中所列出的专利将不再相关，因为这些专利对505(b)(2) 或ANDA 申请有参考价值。在2020年3月23日之后，未过期的孤儿药 专营权 将继续有效，因为孤儿药专营权适用于在FD&C和PHSA下批准的产品。任何批准后要求、批准后承诺，包括儿科研究，将转移至BLA。
最后，FDA解释到，按FD&CA 505途径已获批准的生物制品，如果在2020年后“被认定为”PHSA 351(a) ，因为不是“first licensed under subsection (a)”，不会获得12年的专营权 ，其中包括4年的专营权（期间不允许351(k) 生物类似药递交）。
该指南草案的第III.B.节，FDA建议，上述产品的505(b)(1) 申请考虑351(a)许可；505(b)(2) 申请根据情况考虑351(a)、或351(k)许可。
专营权问题
一方面撤销基于FD&CA的专营权，另一方面指南草案拒绝给予基于PHSA的专营权。指南草案指出，按FD&CA获批的生物制品将没有资格获得BPCIA（PHSA351(k)(7)）下的专营权，因为PHSA专营权条款适用于“获批”许可，而不是“被认定”许可。此外，FDA指出“BPCIA中没有表明，国会意图在被认定为BLA后给予（按FD&CA获批的生物制品）— 其中一些产品于几十年前获批 — 一段专营权。”指南草案似乎并没有对这一已经意识到的问题考虑一个替代解决方案：对于按FD&CA获批的生物制品，根据其批准日期，给予12年351(k)(7)专营权。这一方法可以减轻FDA对于按FD&CA获批的生物制品于“几十年前获批”的担心，同时保护近期按FD&CA获批的生物制品的专营权。
近期按照FD&CA获批的生物制品申办人眼睁睁地于2020年3月23日失去宝贵的专营权，而没有任何回报。鉴于产品专营权的价值，这类申办人将有强烈的动机去挑战FDA的指南草案。
参考文献： 赖脯胰岛素：化药？还是生物制品？ 2014-10-23FDA Guidance Implementation of the “Deemed to be a License” Provision of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 2016-03-11http://www.fdanews.com , 2016-03-14Sidley - FDA Draft Guidance on BPCIA Transitional Provisions Would Rescind Innovator Exclusivities
编译：识林-榕，识林-椒® www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
必读岗位 ：
RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。 R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。 QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。 Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。 适用范围 ：
要点总结 ：
生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位： 必读岗位：注册专员（负责药品注册文件的准备与提交）、研发人员（涉及新药开发与研究）、临床研究协调员（负责临床试验的监管与协调）、QA（确保药品生产过程符合法规要求）、市场准入专员（涉及药品市场策略与准入）。 工作建议： 注册专员：确保所有新药申请文件符合Sec. 355的要求，特别注意专利信息的提交与更新。 研发人员：在新药开发过程中，及时与注册部门沟通，确保研究数据支持药品安全性与有效性。 临床研究协调员：监督临床试验过程，确保数据的完整性和合规性，及时报告关键信息。 QA：在药品生产和质量控制过程中，遵循Sec. 355的规定，确保产品质量。 市场准入专员：了解新药的市场准入要求，包括专利挑战和市场独占期等。 适用范围： 本文适用于在美国进行注册的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国食品药品监督管理局（FDA），企业类别包括Biotech、大型药企和跨国药企。
要点总结： 新药申请批准的必要性 ：强调了新药上市前必须获得FDA的有效批准。申请文件内容要求 ：明确了新药申请需包含的详细内容，如安全性、有效性研究报告，成分列表，制造过程描述等。专利信息与挑战 ：规定了新药申请中专利信息的提交要求，以及对专利有效性或侵权的认证和通知程序。批准流程与时间限制 ：详述了FDA审批新药申请的流程，包括审批时间限制和听证机会。药品安全性与有效性的持续监管 ：强调了即使药品批准后，若发现新的安全性问题或缺乏实质性证据，FDA仍有权撤销批准。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
生物制品研发人员（R&D） ：需关注生物制品的定义、开发标准和许可要求。质量保证专员（QA） ：应确保生物制品的生产、加工、包装和储存符合安全、纯净和有效的标准。注册专员（Regulatory Affairs） ：负责提交生物制品许可申请，了解审批、中止和撤销生物制品许可的要求。市场准入专员（Market Access） ：需了解有关生物制品市场独占期的规定，以便制定市场策略。临床研究协调员（Clinical Research Coordinator） ：负责确保儿科研究的合规性，并在适当时进行儿科研究。文件适用范围：
要点总结：
生物制品许可要求 ：明确了生物制品进入州际商业必须持有生物制品许可，并满足特定标记和标签要求。设施检查与产品召回 ：授权官员在合理时间内进入和检查任何生物制品的生产设施，并在产品对公共健康构成紧急危害时，规定了产品召回的程序和相关处罚。生物制品定义与许可 ：对生物制品进行了定义，并规定了生物制品作为生物类似药或可互换产品的许可标准。专利和市场独占期 ：详述了与生物制品相关的专利问题处理流程，以及生物制品的市场独占期规定，包括儿科研究对市场独占期的影响。法律效力与其他法律的关系 ：阐明了本章与《联邦食品、药品和化妆品法》等其他法律的关系，并规定了生物制品许可的法律效力。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
