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FDA和EMA对CFTR调节剂类药物的审评差异
出自识林
2022-06-01
囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF）是一种常染色体隐性遗传病，会导致患者慢性残疾和预期寿命缩短。过去10年，囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR调节剂）被证明能够改善CF患者临床结果。
根据美国和欧盟的孤儿药 立法，CF是一种罕见疾病，FDA和EMA均将CFTR调节药物纳入加快审评 的项目中，所有CFTR调节剂已在美国作为孤儿药获得许可，但在欧盟，部分CFTR调节剂在上市授权时并未获得孤儿药认定，因为关键试验的结果不被认为具有临床意义。在CFTR调节剂最初基于III期临床试验 上市的时候，FDA和EMA的决定基本一致，但是在后续增加适应症 过程中，FDA和EMA出现了差异。FDA 接受基于非临床证据扩增适应症人群，而EMA 认为没有确证的临床数据，临床前数据不足以扩展 CFTR 调节剂的说明书。FDA的审评更多地是机制/生物学驱动的，而EMA则更多地以临床证据为导向。
CFTR突变类型
CF由囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR) 基因突变引起，该基因影响CFTR蛋白的功能表达，CFTR蛋白离子通道蛋白，可转运氯离子穿过上皮细胞膜。影响氯离子通道功能的CFTR基因突变导致肺、胰腺和其他器官中的粘液运输失调，从而导致囊性纤维化。目前已经发现了2000多个突变，具有不同的流行率和病症严重程度：
然而上述传统的分类方法不适应当前针对不同基因型的CF新药开发模式，监管机构开发了一种以药物驱动的方法来标记适应症 ，新的突变分类：
门控突变，传统分类中的III类，阻碍CFTR通道调节
残留功能（Residual Function，RF)，症状较轻，对上CFTR调节剂（IVA和TEZ）有反应
最小功能（Minimal Function，MF)，症状严重，完全没有CFTR 蛋白的产生或功能，并且在体外对CFTR 调节剂（IVA 和 TEZ）没有反应
基于临床证据的批准
CFTR 调节剂在临床开发路径是相似的，首先是短期双盲 随机 对照临床试验 ，然后是开放标签的长期安全性研究。同时，研究转向儿科人群，通过来自年龄更大人群的外推数据评估药代动力学 、安全性和耐受性。CFTR调节剂均根据 III 期双盲随机临床试验的结果获得最初的上市许可 ，但适应症 的扩增则依赖于多种临床试验类型，包括随机对照试验或开放标签单臂试验。临床试验选择的主要临床终点 是ppFEV1 相对于基线的绝对平均变化，但是在6-11岁人群中，肺清除指数 (LCI2.5) 被认为是更敏感的重点指标，因为它能够比肺活量测定法更敏感地检测 CF 患者的早期外周气道损伤。
不同的CFTR调节剂和不同的目标人群的疗效存在差异，值得注意的是，基于临床试验的FDA 和 EMA 的批准或拒绝决定基本相同，针对两项研究结果FDA和EMA均拒绝批准：
基于非临床数据的批准
FDA 已接受扩大适应症 的体外研究。考虑的非临床终点 包括：
用携带突变的Fischer大鼠甲状腺（Fischer Rat Thyroid，FRT）细胞分析门控活性和传导；
开放通道概率 (PO)，表示单个CFTR蛋白通道打开并传输离子的时间间隔
CFTR（蛋白）成熟，它依赖于蛋白质印迹技术并监测运输CFTR到细胞顶端表面（apical surface）
非临床研究 中氯离子转运的CFTR功能恢复 ≥ 10% 被认为是可靠的，与CF的临床改善相关，表现症状更温和，即胰腺功能不全的发生率更低，肺功能下降更缓慢，汗液中氯离子水平更低。2017年，FDA批准IVA用于23种RF突变型CF（作为上市后承诺，企业需要进行一项为期 3 年的单臂观察性研究，以进一步了解根据体外证据批准的不同突变型CF患者的临床反应）。
在此之后，非临床研究被应用于其他CFTR调节剂的适应症 扩增（增加突变类型）。IVA针对G551D突变型的结果被认为是开发其他CFTR调节剂的基准，LUM/IVA和 TEZ/IVA显示出适度的临床益处，而ELX/TEZ/IVA被认为是治疗携带至少一个F508del突变型（CF中最常见的等位基因变异）CF的标准治疗。目前的CFTR调节剂可以靶向约70-80% 的CF患者，20-30% 的患者不符合治疗条件，包括：（a) 罕见突变既未有临床试验也没有其他相关研究，因此未获得监管机构许可；（b) 其生物学特征阻止使用CFTR调节剂的突变，即产生截短的不稳定mRNA和缺乏全长CFTR蛋白，使用CFTR调节剂是不合理的
总体而言，FDA基于非临床研究批准CFTR调节剂用于的突变型：
TEZ/IVA：127个突变型，其中6个突变型（MF）在体外没有反应
尽管在考虑单独使用体外数据来扩展药物适应症 ，是满足严格的标准，包括对疾病和药物作用机制的扎实理解，但并非所有体外活性都有临床相关性：LUM/IVA在 F508del 基因型的体外模型中显示出非常有希望的 25.1% 的 CFTR功能恢复，但临床试验中的FEV略有增加。这些差异引发了对临床前模型的有效性及其用于监管批准的怀疑。
目前为止，EMA不接受基于非临床数据的突变型CF适应症扩展。
【参考文献】
Enrico Costa, et al. The impact of FDA and EMA regulatory decision-making process on the access to CFTR modulators for the treatment of cystic fibrosis. Orphanet J Rare Dis. 2022 May 7;17(1):188. doi: 10.1186/s13023-022-02350-5.
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作者：识林-木兰
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