单臂试验+ORR可能不够？FDA即将召开ODAC会议，决定PI3K靶点血液肿瘤产品的未来

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出自识林

单臂试验+ORR可能不够？FDA即将召开ODAC会议，决定PI3K靶点血液肿瘤产品的未来

单臂试验

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笔记

2022-04-21

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FDA将在4月21-22日召开肿瘤药物专家咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）会议讨论投票，“针对是否应该要求企业通过随机对照试验数据以作为支持有效性和安全性的实质性证据，来批准PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制剂？”，这将决定PI3K 抑制剂类产品在血液系统恶性肿瘤中未来发展的命运。

2个月前，信达PD-1受阻于ODAC，在国内引起轩然大波（见相关资讯【FDA 审批信达 PD-1 药的专委会简报】），ODAC却步伐依旧。此次PI3K会议的特殊之处在于，这不是一个产品或者一项临床试验的得失，其背后，是FDA基于靶点机制，对其临床研究设计、临床终点选择的整体考量。也许，这又是一次国内创新药企业充分领会FDA监管导向的宝贵一课。

识林将持续跟进此次ODAC，本文将目前公开信息略作总结，供用户了解背景。

ODAC的议题聚焦于核心问题

原计划召开2天的会议：

第一天讨论：针对是否应该要求企业通过随机对照试验数据以作为支持有效性和安全性的实质性证据，来批准PI3K抑制剂？

第二天讨论

– 由 TG Therapeutics, Inc. 提交的umbralisib和ublituximab的补充新药申请，这两种产品联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成年患者

– 现有 umbralisib 适应症，加速批准的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤成年患者

现在“umbralisib和ublituximab联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成年患者”补充申请的讨论已经取消，TG已经撤回了该补充申请。

ODAC将讨论FDA批准的4种PI3K抑制剂用于各种血液肿瘤，包括吉利德的Zydelig，拜耳的 Aliqopa，SecuraBio的Copiktra和TG的Ukoniq。PI3K曾被认为是癌症“主要调节剂”的途径的一部分，但 PI3K 抑制剂因毒性问题、剂量优化不足、单臂研究的试验设计限制和总体生存趋势而受到质疑。FDA已批准4个PI3K抑制剂用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、滤泡性淋巴瘤 (FL) 和边缘区淋巴瘤 (MZL) 患者。目前正在开发 B 细胞和 T 细胞非霍奇金淋巴瘤等适应症。但部分产品中已经撤销了部分适应症，吉利德取消了 Zydelig 的复发性滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞白血病的适应症，理由是该药物的确证性试验招募的“持续挑战”。

似曾相识的会前铺垫？

4月14日，FDA肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）官员Nicholas等人在《柳叶刀-肿瘤学》上发文：

血液系统恶性肿瘤中PI3K 抑制剂的开发计划突出了与当前在单臂试验中使用总体缓解率（ORR）来支持加速批准的范式相关的挑战。通常，在为随后的单臂试验选择最大或接近最大耐受剂量以加速批准之前，进行剂量探索研究是有限的。

文中还总结了FDA 批准的用于血液系统恶性肿瘤的 PI3K 抑制剂的现状：

批准路径	原始批准	批准后临床试验	结果
吉利德 Zydelig (idelalisib)，PI3Kδ抑制剂
常规批准	2014 联合利妥昔单抗复发性慢性淋巴细胞白血病基于 idelalisib 联合利妥昔单抗 vs比安慰剂加利妥昔单抗：无进展生存率 HR 0.18 (95% CI 0.10–0.31)，总生存期结果不成熟	2016 三项[1]针对慢性淋巴细胞白血病或惰性非霍奇金淋巴瘤的随机对照试验因死亡增加和严重毒副作用而停止汇总分析，idelalisib 组vs对照组：死亡 7.4% vs 3.5%，总生存率 HR 2.29 (95% CI 1.26–4.18)[2]	在说明书中添加警告和使用限制（2016 年、2018 年）
加速批准	2014 ≥2 次全身治疗后复发的滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤基于单臂试验： – 滤泡性淋巴瘤：ORR为 54%（95% CI 42-66），未达到DoR中位值 – 小淋巴细胞淋巴瘤：ORR为 58% (95% CI 37–77)，DoR中位值 11.9 个月	要求的上市后试验：评估 idelalisib 治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤剂量的试验进展缓慢	自愿撤回滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤适应症（2022）
拜耳 Aliqopa (copanlisib)，PI3Kα 和PI3Kδ 抑制剂
加速批准	2017 ≥2 次全身治疗后复发的滤泡性淋巴瘤基于单臂试验：ORR为 59% (95% CI 49–68)，DoR中位数 12.2 个月	CHRONOS-3： copanlisib 联合利妥昔单抗 vs安慰剂联合利妥昔单抗治疗复发性惰性非霍奇金淋巴瘤的随机对照试验[3] 无进展生存期 HR 0.52 (95% CI 0.39–0.69)，中期总生存期 HR 1.07 (95% CI 0.63–1.82)	基于 CHRONOS-3 自愿撤回 NDA
Secura Bio Copiktra (duvelisib)，PI3Kδ 和 PI3Kγ抑制剂
常规批准	2018 年 ≥2次治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤基于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤中 duvelisib vs ofatumumab 的随机对照试验：无进展生存期 HR 0.52 (95% CI 0.39–0.69)，总生存期不成熟	最终分析，duvelisib 与 ofatumumab：总生存期 HR 1.11 (95% CI 0.80–1.53)[4]	FDA审评中
加速批准	2018 年： ≥2 次全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤基于单臂试验：ORR为 42% (95% CI 31–54)，43% 的反应持续时间≥6 个月，17% 的反应时间≥12 个月	所需的上市后试验：出于商业原因未启动 RCT	自愿撤回滤泡性淋巴瘤适应症（2021）
TG Therapeutics Ukoniq (umbralisib)，PI3Kδ 和 CK1ε 抑制剂
加速批准	2021年 ≥3 次全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤和≥1 次抗 CD20-后复发或难治性边缘区淋巴瘤基于单臂试验的方案： – 滤泡性淋巴瘤：ORR为 43% (95% CI 34–52)，DoR中位数为 11.1 个月； – 边缘区淋巴瘤：ORR为 49% (95% CI 37–62)，未达到反应持续时间中位数	UNITY-CLL： – umbralisib 联合ublituximab vs obinutuzumab 联合苯丁酸氮芥治疗未治疗和复发或难治性慢性淋巴细胞白血病的随机对照试验 – 无进展生存期 HR 0.55 (95% CI 0.41–0.72)；[5]中期总生存期 HR 1.235 ‡	计划于 2022 年 4 月 22 日由 ODAC 讨论

另外，在ODAC会议资料中，FDA提交了一份93页的简报。

简报中，FDA指出，6项随机对照试验显示的结果一致性是前所未有的—— 在 PFS 的优势或潜在优势的背景下，总生存期下降。总体生存信息是早期的并且代表的事件数量很少，但是，FDA在多个试验中观察到了相同的模式。此外，在每项试验中，由于 PI3K 抑制剂组的不良事件导致的死亡率较高，这表明对总生存期的潜在损害可能是由于毒性。多项评估 PI3K 抑制剂单药使用或与其他药物联合使用的随机试验已显示出显著毒性，随机分配到PI3K 抑制剂组的患者通常会出现致命不良事件（AE）、严重AE、≥3 级 AE 和 AE 相关的发生率增加治疗中止或调整。在单药治疗试验中，致命 AE 范围为 1%-5%，≥3 级 AE 为 51%-85%，严重 AE 为26%-65%，停药率高达 35%。

FDA认为，PI3K 抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的使用经验说明了当前在单臂试验中使用 ORR 来支持初步批准的范式所面临的挑战：

剂量优化：在为随后的注册试验选择最大或接近最大耐受剂量时，对较低剂量的探索有限。尽管与此类药物相关的 AE 存在暴露-反应关系，但不一定观察到疗效的暴露-反应关系。更强有力的剂量探索试验以阐明 ORR 和毒性之间的关系，可能会避免选择毒性过度的剂量，从而导致 OS 的相关趋势。在 Optimus 项目下，目前FDA 建议强调在开始注册试验之前需要表征剂量反应和安全性评估。

单臂试验局限性：在某些情况下，通过选择单臂研究设计进行初始注册，不进行进一步剂量探索的后果变得复杂。来自单臂试验数据的安全性分析因缺乏对照而令人困惑，这可能会给将 AE 准确归因于药物或潜在疾病带来挑战。由于申办者可能会在未仔细考虑获益-风险分析的情况下选择达到最高 ORR 的剂量，因此毒性是复杂的，并可能导致在这些药物的多个 RCT 中反复出现令人担忧的 OS 结果。此外，虽然单臂试验允许评估 ORR，但它们无法准确评估 PFS 和 OS。随机试验是控制混杂因素并允许评估 PFS、OS 和患者报告结果等重要指标的最有效方法。

OS终点重要性：应全面收集和分析 OS 数据，因为 OS 是确定收益风险的重要指标，尤其是对于具有显著毒性的产品。应前瞻性地计划随机试验，以充分评估生存和其他临床益处测量值。

【参考资料】

[1] FDA Briefing Information for the April 21, 2022 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee

[2] Nicholas C Richardson, et al. The sagaof PI3K inhibitors in haematological malignancies: survival is the ultimatesafety endpoint. Lancet Oncol. 2022 Apr 13;S1470-2045(22)00200-5. doi:10.1016/S1470-2045(22)00200-5.

[3] Kyle LaHucik. FDA reviewers plot casefor randomized data on blood cancer PI3K inhibitors ahead of advisory meeting. EnpointsNEWs.2022.04.19

[4] Amber Tong. When OS is the 'ultimatesafety endpoint': FDA leaders question single-arm trials amid scrutiny of PI3Kdrugs for blood cancer. EnpointsNEWs. 2022.04.18

[1] idelalisib 联合苯达莫司汀与利妥昔单抗 vs 安慰剂联合苯达莫司汀与利妥昔单抗治疗未治疗的慢性淋巴细胞白血病；idelalisib 联合利妥昔单抗 vs 安慰剂联合利妥昔单抗治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤；idelalisib 联合苯达莫司汀与利妥昔单抗 vs 安慰剂联合苯达莫司汀与利妥昔单抗治疗复发性或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。

[2] Gilead Sciences. Important drug warning: decreased overall survivaland increased risk of serious infections in patients receiving Zydelig(idelalisib). March, 2016.url (accessed Feb 16,2022).

[3] Matasar MJ, Capra M, Özcan M, et al. Copanlisib plus rituximabversus placebo plus rituximab in patients with relapsed indolent non-Hodgkinlymphoma (CHRONOS-3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3trial. Lancet Oncol 2021; 22: 678–89.

[4] Secura Bio. Correction of drug information: updated overallsurvival data for Copiktra (duvelisib) in patients with relapsed/refractory(R/R) chronic lymphatic leukemia (CLL) and small lymphocytic lymphoma (SLL).March 18, 2022. url (accessed March 18,2022).

[5] Gribben JG, Jurczak W, Jacobs RW, et al. Umbralisib plusublituximab (U2) is superior to obinutuzumab plus chlorambucil (O+Chl) inpatients with treatment naïve (TN) and relapsed/refractory (R/R) chroniclymphocytic leukemia (CLL): results from the phase 3 Unity-CLL study. Blood2020;136 (suppl 1): 37–39 (abstr).

作者：识林-木兰

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