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EMA 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）药品临床指南征求意见
出自识林
EMA 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）药品临床指南征求意见
2025-03-10
2025年2月28日，欧洲药品管理局（EMA）发布了修订版《急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗药物临床研究指南》征求意见稿，征求意见截至2025年5月31日。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种严重的肺部疾病，通常由系统性炎症反应综合征（SIRS）引发，表现为急性呼吸衰竭和双肺非心源性渗出。当患者出现严重低氧血症时，病情进一步恶化为ARDS。尽管重症医学在过去几十年中取得了显著进展，ARDS的发病率和死亡率仍然居高不下。此外，幸存者也面临着神经精神和呼吸系统疾病的高风险，严重影响生活质量。
EMA早在2006年就发布了ARDS的临床指南，但多年过去，市场上仍缺乏直接针对ARDS病理生理机制的特效药物。现有的治疗策略大多集中在支持性治疗和对症干预上。
目前我国和美国FDA均未发布ARDS药物开发的相关指南。
征求意见稿的重点关切：定义、终点与临床方法学
指南首先明确了ARDS的诊断标准。目前存在两种主要的诊断定义：2012年的“柏林标准”和2023年的“全球新定义”。柏林标准强调患者在PEEP或CPAP≥5 cmH₂O的条件下，根据PaO₂/FiO₂比值将ARDS分为轻度（200 < PaO₂/FiO₂ ≤ 300 mmHg）、中度（100 < PaO₂/FiO₂ ≤ 200 mmHg）和重度（PaO₂/FiO₂ ≤ 100 mmHg）。而2023年的全球新定义则进一步扩展了诊断标准，纳入了SpO₂/FiO₂比值，并区分了插管和非插管患者的诊断标准，以适应资源有限的环境。此外，新定义还包含在非插管患者中使用高流量鼻导管氧疗（HFNO）和无创通气（NIV）时的氧合标准。
临床终点方面，EMA指南建议，28天全因死亡率是ARDS治疗研究中最相关的首要终点。然而，考虑到ARDS的异质性和长期机械通气的预后影响，复合终点“第28天存活且无需侵入性机械通气”也可接受，但研究必须是随机且安慰剂对照的。此外，指南还强调了长期死亡率（如60天、90天或1年）的重要性，因为相当一部分晚期死亡发生在第28天之后。其他次要终点应包括肺功能（如氧合指数、肺血管通透性指数）和其他器官功能（如SOFA评分、肾/肝/心血管功能）的评估。
除了传统的死亡率和器官功能终点外，指南还提出了探索性终点的建议。例如，生物标志物存在潜力，但目前尚未被接受作为确证性研究中的替代终点。患者报告的结果（PRO）和长期随访结果（如神经认知功能、肌肉力量测试、运动耐力测试和生活质量问卷）对于评估ARDS幸存者的长期健康状况具有重要意义。
指南建议采用内部对照、双盲、随机、平行组设计的确证性研究。研究的持续时间应根据药物的性质和作用机制进行合理安排，但双盲治疗期通常应至少持续28天，而研究的总持续时间（包括治疗期和随访期）不应少于3个月。
除了对一般ARDS患者群体的指导外，指南还特别关注了老年患者和儿科患者的临床研究。老年患者中ARDS的发病率和死亡率随着年龄的增长而增加，但这一群体在重症监护病房（ICU）的入院率并未完全反映这一趋势。因此，指南建议在老年患者中进行临床研究时，应考虑纳入年龄相关的替代指标和终点，如认知功能和独立性水平。儿科ARDS（PARDS）是一种罕见疾病，其特征是肺部和免疫系统仍在发育中。在儿科PARDS研究中，应使用PALICC-2标准进行诊断，并根据发育阶段和肺部成熟度进行分组。长期肺功能、健康相关生活质量、身体和神经认知功能是儿科人群中重要的长期结果，应在药物开发计划中加以解决。
在发布这份征求意见稿之前，EMA曾于2023年4月份发布一份概念性文件，就新指南拟修订内容与业界开展探讨。可以看到，诸多考虑要点均得到指南草案的响应。
ARDS药物治疗的现状
经查相关文献，目前ARDS的治疗仍缺乏直接针对其病理生理机制的特效药物，现有的治疗手段大多集中在支持性治疗和对症干预上。
抗凝治疗曾被寄予厚望，但多项研究显示，全身抗凝或抗血小板治疗并未显著改善ARDS患者的致死率。不过，局部雾化吸入普通肝素的策略显示出一定的潜力，能够预防ARDS的发生并降低肺损伤评分。抗炎治疗是ARDS研究的重点领域之一，但结果并不具有一致性。例如，地塞米松在COVID-19相关ARDS中显示出降低致死率的效果，但对于轻症患者可能增加风险。此外，IL-6受体拮抗剂和JAK抑制剂在COVID-19相关ARDS中也表现出一定的治疗价值，但其在非COVID-19 ARDS中的效果仍需进一步验证。
抗氧化治疗（如维生素C和ω-3脂肪酸）的研究结果也不具有一致性，部分研究显示其可以改善ARDS患者的预后，但也有研究得出相反结论。这表明抗氧化治疗的效果可能因患者群体和疾病严重程度而异。改善血管内皮功能的治疗策略，如吸入一氧化氮（NO），虽然能够快速改善氧合指数，但未能显著降低ARDS患者的致死率，可能不足以改善ARDS的整体预后。
细胞修复和再生治疗，如干细胞治疗和肺泡表面活性物质，也显示出一定的潜力，但目前研究仍不成熟，样本量较小。此外，一些小分子药物，如西维来司他钠（中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂）在回顾性研究中显示出降低致死率的潜力，同样需要更多高质量的前瞻性研究来支持其应用。
识林-实木
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适用岗位及工作建议： - 临床（Clin）：必读。应根据指南要求设计临床试验方案，确保试验设计符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的特殊需求。
- 研发（R&D）：必读。需确保药物开发过程中遵循指南，特别是在药物作用机制和疗效评估方面。
- 注册（Reg）：必读。在准备药品注册文件时，应参考指南中关于临床研究的具体要求。
适用范围：
本文适用于治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的化学药和生物制品，包括创新药和仿制药，由欧洲药品管理局（EMA）发布，适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结：
本文强调了在进行急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗药品的临床研究时，必须特别关注患者群体的特定需求和疾病特点。指南明确指出，临床试验设计应考虑到ARDS的严重性和紧迫性，以及患者可能的共病情况。特别强调了对疗效评估的严格标准，要求使用客观的生物标志物和临床结果指标。此外，指南还提到了对试验安全性的高要求，包括对药物不良反应的密切监测和报告。在数据收集和管理方面，指南鼓励采用现代技术手段，以提高数据的准确性和可追溯性。这些要点对于确保临床研究的质量和药品的安全性至关重要。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
