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EMA 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)药品临床指南征求意见

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出自识林

EMA 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)药品临床指南征求意见
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笔记

2025-03-10

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*图片来自网络

2025年2月28日,欧洲药品管理局(EMA)发布了修订版《急性呼吸窘迫综合征(ARDS)治疗药物临床研究指南》征求意见稿,征求意见截至2025年5月31日。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种严重的肺部疾病,通常由系统性炎症反应综合征(SIRS)引发,表现为急性呼吸衰竭和双肺非心源性渗出。当患者出现严重低氧血症时,病情进一步恶化为ARDS。尽管重症医学在过去几十年中取得了显著进展,ARDS的发病率和死亡率仍然居高不下。此外,幸存者也面临着神经精神和呼吸系统疾病的高风险,严重影响生活质量。

EMA早在2006年就发布了ARDS的临床指南,但多年过去,市场上仍缺乏直接针对ARDS病理生理机制的特效药物。现有的治疗策略大多集中在支持性治疗和对症干预上。

目前我国和美国FDA均未发布ARDS药物开发的相关指南。

征求意见稿的重点关切:定义、终点与临床方法学

指南首先明确了ARDS的诊断标准。目前存在两种主要的诊断定义:2012年的“柏林标准”和2023年的“全球新定义”。柏林标准强调患者在PEEP或CPAP≥5 cmH₂O的条件下,根据PaO₂/FiO₂比值将ARDS分为轻度(200 < PaO₂/FiO₂ ≤ 300 mmHg)、中度(100 < PaO₂/FiO₂ ≤ 200 mmHg)和重度(PaO₂/FiO₂ ≤ 100 mmHg)。而2023年的全球新定义则进一步扩展了诊断标准,纳入了SpO₂/FiO₂比值,并区分了插管和非插管患者的诊断标准,以适应资源有限的环境。此外,新定义还包含在非插管患者中使用高流量鼻导管氧疗(HFNO)和无创通气(NIV)时的氧合标准。

临床终点方面,EMA指南建议,28天全因死亡率是ARDS治疗研究中最相关的首要终点。然而,考虑到ARDS的异质性和长期机械通气的预后影响,复合终点“第28天存活且无需侵入性机械通气”也可接受,但研究必须是随机且安慰剂对照的。此外,指南还强调了长期死亡率(如60天、90天或1年)的重要性,因为相当一部分晚期死亡发生在第28天之后。其他次要终点应包括肺功能(如氧合指数、肺血管通透性指数)和其他器官功能(如SOFA评分、肾/肝/心血管功能)的评估。

除了传统的死亡率和器官功能终点外,指南还提出了探索性终点的建议。例如,生物标志物存在潜力,但目前尚未被接受作为确证性研究中的替代终点。患者报告的结果(PRO)和长期随访结果(如神经认知功能、肌肉力量测试、运动耐力测试和生活质量问卷)对于评估ARDS幸存者的长期健康状况具有重要意义。

指南建议采用内部对照、双盲、随机、平行组设计的确证性研究。研究的持续时间应根据药物的性质和作用机制进行合理安排,但双盲治疗期通常应至少持续28天,而研究的总持续时间(包括治疗期和随访期)不应少于3个月。

除了对一般ARDS患者群体的指导外,指南还特别关注了老年患者和儿科患者的临床研究。老年患者中ARDS的发病率和死亡率随着年龄的增长而增加,但这一群体在重症监护病房(ICU)的入院率并未完全反映这一趋势。因此,指南建议在老年患者中进行临床研究时,应考虑纳入年龄相关的替代指标和终点,如认知功能和独立性水平。儿科ARDS(PARDS)是一种罕见疾病,其特征是肺部和免疫系统仍在发育中。在儿科PARDS研究中,应使用PALICC-2标准进行诊断,并根据发育阶段和肺部成熟度进行分组。长期肺功能、健康相关生活质量、身体和神经认知功能是儿科人群中重要的长期结果,应在药物开发计划中加以解决。

在发布这份征求意见稿之前,EMA曾于2023年4月份发布一份概念性文件,就新指南拟修订内容与业界开展探讨。可以看到,诸多考虑要点均得到指南草案的响应。

ARDS药物治疗的现状

经查相关文献,目前ARDS的治疗仍缺乏直接针对其病理生理机制的特效药物,现有的治疗手段大多集中在支持性治疗和对症干预上。

抗凝治疗曾被寄予厚望,但多项研究显示,全身抗凝或抗血小板治疗并未显著改善ARDS患者的致死率。不过,局部雾化吸入普通肝素的策略显示出一定的潜力,能够预防ARDS的发生并降低肺损伤评分。抗炎治疗是ARDS研究的重点领域之一,但结果并不具有一致性。例如,地塞米松在COVID-19相关ARDS中显示出降低致死率的效果,但对于轻症患者可能增加风险。此外,IL-6受体拮抗剂和JAK抑制剂在COVID-19相关ARDS中也表现出一定的治疗价值,但其在非COVID-19 ARDS中的效果仍需进一步验证。

抗氧化治疗(如维生素C和ω-3脂肪酸)的研究结果也不具有一致性,部分研究显示其可以改善ARDS患者的预后,但也有研究得出相反结论。这表明抗氧化治疗的效果可能因患者群体和疾病严重程度而异。改善血管内皮功能的治疗策略,如吸入一氧化氮(NO),虽然能够快速改善氧合指数,但未能显著降低ARDS患者的致死率,可能不足以改善ARDS的整体预后。

细胞修复和再生治疗,如干细胞治疗和肺泡表面活性物质,也显示出一定的潜力,但目前研究仍不成熟,样本量较小。此外,一些小分子药物,如西维来司他钠(中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)在回顾性研究中显示出降低致死率的潜力,同样需要更多高质量的前瞻性研究来支持其应用。

识林-实木

识林®版权所有,未经许可不得转载

适用岗位及工作建议:

  • 临床(Clin):必读。应根据指南要求设计临床试验方案,确保试验设计符合急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的特殊需求。
  • 研发(R&D):必读。需确保药物开发过程中遵循指南,特别是在药物作用机制和疗效评估方面。
  • 注册(Reg):必读。在准备药品注册文件时,应参考指南中关于临床研究的具体要求。

适用范围:
本文适用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的化学药和生物制品,包括创新药和仿制药,由欧洲药品管理局(EMA)发布,适用于跨国药企和Biotech公司。

文件要点总结:
本文强调了在进行急性呼吸窘迫综合征(ARDS)治疗药品的临床研究时,必须特别关注患者群体的特定需求和疾病特点。指南明确指出,临床试验设计应考虑到ARDS的严重性和紧迫性,以及患者可能的共病情况。特别强调了对疗效评估的严格标准,要求使用客观的生物标志物和临床结果指标。此外,指南还提到了对试验安全性的高要求,包括对药物不良反应的密切监测和报告。在数据收集和管理方面,指南鼓励采用现代技术手段,以提高数据的准确性和可追溯性。这些要点对于确保临床研究的质量和药品的安全性至关重要。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://login.shilinx.com/wiki/index.php?title=EMA_%E6%80%A5%E6%80%A7%E5%91%BC%E5%90%B8%E7%AA%98%E8%BF%AB%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81%EF%BC%88ARDS%EF%BC%89%E8%8D%AF%E5%93%81%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E6%8C%87%E5%8D%97%E5%BE%81%E6%B1%82%E6%84%8F%E8%A7%81”
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