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世界罕见病日，FDA 动荡中，业界呼吁合理改革
出自识林
世界罕见病日，FDA 动荡中，业界呼吁合理改革
2025-03-10
2025年2月28日是第十八个世界罕见病日，美国生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization，BIO）总裁兼首席执行官John F. Crowley发文，呼吁现任总统特朗普改革FDA以促进罕见病药物 开发。
当前联邦政府裁员浪潮 下，Crowley的措辞颇为谨慎。
首先他赞赏特朗普首个任期的成就，认为他“有能力通过正确的政策、先进的科学以及强有力的政府机构领导，拯救更多美国人的生命...例如“曲速行动”（Operation Warp Speed）在创纪录的时间内交付了新冠疫苗 。”同时他也认为FDA确实应该“修复其存在的问题——削减冗余、打破官僚主义、增强以患者为中心 的文化，并利用最先进的监管科学 加速治愈。”Crowley还积极评价特朗普政府选择约翰·霍普金斯大学的Marty Makary担任FDA局长 ，期待后者能够继续推动FDA的改革，并加速罕见病疗法的审批。
不过他同时也提出警告，“简单地削减联邦卫生机构的人员并不能等同于现代化改革”。他指出，特朗普政府近期的一些改革努力，通过激进且往往是随意的人员削减，缺乏战略眼光，无法真正改革和现代化美国的医疗保健机构，尤其是FDA。
一份数据报告显示，截止2022年底，FDA累计批准882种不同药物用于治疗392种罕见病，这一数字较《孤儿药法案》实施前的38种药物实现跨越式增长。然而，面对全球7000余种已知罕见病、95%缺乏有效治疗的现实，患者群体的医疗需求远未满足。
主要挑战包括监管透明度，术语统一与临床试验
世界罕见病日刚刚过去，3月1日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为《支持罕见病药物开发——监管透明度的重要性》的评论文章，深入剖析了当前FDA监管透明度的现状，并呼吁通过改革加速罕见病药物的开发和审批。
文章指出，尽管FDA在罕见病药物开发中采取了一些措施，但监管透明度的不足仍然是主要障碍之一，许多关键数据仍然保密。例如，FDA尚未公开未批准药物的审查文件、临床暂停通知以及完全回应函 。这些信息对于开发者来说至关重要，有助于理解审批失败的原因。FDA担心公开某些信息可能涉及商业机密或引发法律诉讼，尽管1979年最高法院的判例（Chrysler v. Brown）被视为法律授权联邦机构公开某些信息。相比之下，欧洲药品管理局（EMA）在透明度方面取得了显著进展，自2010年代初学术界的呼吁以来，EMA采取了一系列措施，公开批准和未批准产品的临床数据 ，同时保护患者隐私和商业机密。尽管制药商最初担心信息共享会损害商业利益，但欧盟法院支持了EMA的政策，并确立了高标准的体系确保信息披露不会造成伤害。
此前，识林报道国际药品监管机构联盟（ICMRA）与瑞士药品监管机构Swissmedic于2024年9月17日在瑞士卢加诺共同主办的一场研讨会。此次会议的讨论内容和成果被整理为官方报告 ，于11月26日发布。总体而言，尽管大家用了各式各样含义丰富的缩写来命名自己的行动计划（我国CDE最近也发起了“CARE关爱计划”和“SPARK星光计划”），各监管机构的政策支持大多聚焦于罕见病的认定标准，以及基于这些标准提供资源倾斜，如增加沟通机会、加快审评 流程和提供市场保护期。同时，大家也都认识到罕见病临床研究的特殊性，如真实世界研究 和单病例研究的重要性。与会者讨论了多个关键议题，并确定了ICMRA可以增加价值的三个主要议题：
术语统一：在不同地区和监管机构之间存在对罕见病及相关术语理解的差异，导致了对罕见病定义和孤儿药认定的不一致，从而影响了药物的开发和批准。
临床终点 ：不同地区之间对于罕见病治疗临床开发中使用的终点缺乏认识。这导致了对临床试验设计和评估标准的不一致理解，进而影响了罕见病药物的全球开发和审批流程。
单病例研究（N-of-1）：主要挑战包括对描述极小群体或N-of-1群体的不同术语（又是术语问题）的混淆使用，以及对N-of-1试验的统计方法和结果验证 需要进行更多的全球讨论。
回顾FDA的罕见病管理：法规指南、激励机制与创新计划
美国首个针对罕见病的法律可追溯到1983孤儿药法案（Orphan Drug Act of 1983），该法律的三项主要条款——7年市场独占权，研发费用税收抵免以及研究补助金——极大地推动了孤儿药的研发。次年，修订罕见病定义的条款。随后，针对该法案进行了4次重大修改，分别于1985年修订孤儿药市场独占期条款、1997年增加豁免孤儿药审评费用条款、2007年增加豁免孤儿药处方药或生物制品 批准或许可的产品费及场地费条款、2017年修订临床试验 税收抵免条款。
此后，罕见病相关法规指南不断完善更新。2018年，针对罕见病药物早期研发中的相关注意事项，如药物质量、临床前评估、临床药理学 和临床相关的研究设计和统计分析计划等问题，FDA发布了《罕见病：药品研发早期和Pre-IND会议的作用》 指南。次年，FDA发布了《罕见疾病：药物开发的自然史研究》 。2019年，FDA发布修订草案指南《罕见儿科疾病优先审评凭证》 。2023年，《罕见病：治疗用药品和生物制品开发的考虑》 指南发布，旨在协助孤儿药申办者开展高效且成功的药物研发项目。
除了发布法规指南以外，FDA还在药品全生命周期 的上市审评、上市后等环节对孤儿药研发企业给予激励措施。审评阶段，孤儿药可通过优先审评 、加速批准 、快速通道、突破性疗法等路径上市，解决罕见病患者严重未满足的需求。此外，在孤儿药上市后，FDA规定获批的罕见病适应症 享有7年市场独占权，通过有期限的垄断平衡了创新激励与公共利益。
更具吸引力的一项政策工具是优先审评券 （Priority Review Voucher）。如果企业成功开发符合特定条件的药物（如热带病或罕见儿科疾病药物），则持有人可以获得一张优先审评券。该券可用于任何其他药物（包括潜在的“重磅炸弹”）的上市申请，显著缩短审评时间，还可以转售给其他企业。FDA通过灵活的操作提供加速审评特权和经济收益可能性，降低孤儿药开发门槛，推动药企探索“无利可图“的罕见病治疗领域。
除此之外，FDA针对孤儿药的资格认定、审评和监管设立了多个机构，形成了一套完整的罕见病药物管理体系。
1992年，FDA成立了孤儿药产品研发办公室（OOPD），专门负责孤儿药资格认定、政策制定与协调等工作。2024年7月，CDER与CBER合作创建了罕见病创新中心（Rare Disease Innovation Hub） ，旨在加快新治疗方法的开发、整合药品和生物制品的监管，并参与患者社区。
2024年8月，CDER在其网站上发布了一篇题为“CDER 在罕见病领域工作需要了解的 9 件事 ”的文章，该文章提到了2022年启动的加速罕见病治愈（Accelerating Rare disease Cures，ARC）计划。该计划建立在CDER中心主任办公室、新药办公室、转化科学办公室和沟通交流办公室等多个机构的合作之上。
除ARC计划外，CDER与其它 FDA 中心和办公室合作，支持临床试验推进罕见病治疗（START）试点计划 和罕见病终点推进（RDEA）试点计划，以帮助罕见病药物开发。START试点计划帮助申办者解决临床试验阶段相关问题，包括临床研究设计、对照组 的选择以及对患者群体选择的调整。而RDEA试点计划则支持罕见病疗效终点（或结局）的开发。
识林-海葵
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适用岗位：
研发（R&D） ：必读。应关注文件中关于罕见病药物和生物制品开发的具体科学和技术要求。临床（Clin） ：必读。需理解临床研究设计、药效学和剂量选择的指导原则。注册（Reg） ：必读。应熟悉FDA对于罕见病药物和生物制品的注册要求和指南。质量（QA） ：必读。需确保药品质量考虑符合FDA的指导原则。工作建议：
研发（R&D） ：在药物开发早期与FDA沟通，确保科学基础和自然病史研究的充分性。临床（Clin） ：设计临床研究时考虑患者多样性，包括不同年龄、种族和性别的患者。注册（Reg） ：在提交IND或NDA前，与FDA讨论临床研究设计和终点选择，确保符合FDA要求。质量（QA） ：在药品制造过程中，与FDA沟通任何可能影响药品安全或效力的变更。适用范围：
文件要点：
自然病史研究： 强调了对罕见病自然病史研究的重要性，建议在药物开发早期进行。非临床研究： 明确了非临床研究在罕见病药物开发中的必要性，以及对临床研究设计的影响。临床研究设计： 讨论了罕见病药物开发中临床研究设计的考虑因素，包括对照组、随机化和盲法。药效和疗效终点： 强调了选择合适的临床终点对于罕见病药物开发的重要性。安全性评估： 指出了在罕见病药物开发中评估药物安全性的挑战和考虑因素。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。负责理解指南内容，准备和参与Pre-IND会议，确保药品注册合规。研发（R&D） ：必读。需考虑药品质量、非临床评估、临床药理学和临床开发等方面的问题。临床（Clin） ：必读。涉及早期临床研究设计和统计分析计划。QA ：必读。确保药品开发过程中的质量控制。工作建议：
注册（RA） ：根据指南准备Pre-IND会议材料，与FDA沟通独特的挑战和监管灵活性。研发（R&D） ：在药品开发早期考虑CMC信息，非临床和临床药理学研究，以及临床研究设计。临床（Clin） ：设计临床试验时，考虑患者数量限制，确保试验结果可解释性。QA ：确保CMC信息支持IND中的各个阶段，包括药品的质量、纯度和效力。适用范围：
要点总结：
罕见病药品开发指导： 强调了罕见病药品开发早期和Pre-IND会议的重要性，包括药品质量、非临床评估、临床药理学和临床开发。监管和科学考量： 明确了在Pre-IND会议中应考虑的问题，如CMC信息、非临床研究和临床药理学研究。临床考虑： 强调了罕见病临床研究设计的挑战，如患者数量限制和疾病自然史的理解。加速程序： 讨论了如何利用加速程序，如快速通道、突破性疗法和优先审评，来加快罕见病药品的开发和审查。孤儿药激励： 提供了关于孤儿药指定和相关激励措施的信息，鼓励罕见病药品的开发。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南 研发 ：理解自然史研究在药物开发中的应用，特别是在确定患者群体和临床结果评估方面。临床 ：掌握自然史研究在设计外部控制研究中的作用，以及如何利用这些数据进行临床试验设计。注册 ：了解与FDA交流自然史研究的时机和方式，确保研究设计和数据收集符合监管要求。QA ：确保研究方案、数据元素和研究计划的质量控制，遵循数据收集、存储和传播的标准。文件适用范围 本文适用于指导罕见疾病药物开发的自然史研究，包括化学药和生物制品，主要针对美国FDA监管框架下的药品注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。
文件要点总结 患者群体识别 ：自然史研究有助于识别和理解罕见疾病患者的不同亚型和临床表现，为临床试验设计提供关键信息。临床结果评估 ：通过自然史研究，可以评估和开发临床结果评估工具，以监测疾病进展和治疗反应。生物标志物的识别与发展 ：自然史研究有助于发现可作为药物开发中诊断、预后或治疗反应预测的生物标志物。外部控制研究设计 ：利用自然史研究数据作为外部控制组，需考虑控制组与治疗组的相似性、数据收集的一致性等因素。数据收集、存储与传播 ：强调了数据的标准化收集、安全存储和广泛传播的重要性，以及与FDA交流自然史研究设计和结果的必要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册 ：必读。需了解罕见儿科疾病优先审评凭证的申请流程和要求，以便在提交罕见儿科疾病产品申请时，能够正确申请优先审评凭证。研发 ：必读。需了解罕见儿科疾病的定义和要求，以便在研发过程中，确保产品符合罕见儿科疾病的定义，从而可能获得优先审评凭证。临床 ：必读。需了解罕见儿科疾病的定义和临床数据要求，以便在临床试验设计和执行中，确保数据能够支持罕见儿科疾病的认定。市场 ：必读。需了解优先审评凭证的使用和转让规则，以便在市场策略中考虑优先审评凭证的价值。工作建议：
注册 ：在提交罕见儿科疾病产品申请时，应同时提交优先审评凭证的申请，并确保所有申请材料符合FDA的要求。研发 ：在研发过程中，应特别关注产品是否能够满足罕见儿科疾病的定义，包括疾病严重性、影响的年龄段以及罕见性。临床 ：在设计临床试验时，应确保试验设计能够提供足够的数据来支持罕见儿科疾病的认定，包括安全性、有效性和剂量信息。市场 ：在市场策略中，应考虑优先审评凭证的潜在价值，包括其在转让市场上的可能价值。适用范围：
要点总结：
罕见儿科疾病定义 ：明确了罕见儿科疾病的定义，包括严重或危及生命的疾病，主要影响0至18岁个体，并且是罕见病或条件。优先审评凭证资格 ：详述了获得罕见儿科疾病优先审评凭证的资格要求，包括产品申请的特定条件。申请流程和要求 ：提供了罕见儿科疾病指定和优先审评凭证请求的详细流程和所需信息。优先审评凭证的使用和转让 ：解释了优先审评凭证的使用条件，包括转让规则和用户费用。监管机构责任和角色 ：描述了FDA内部不同机构在罕见儿科疾病产品申请和优先审评凭证发放中的责任和角色。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
