首页 > 资讯 > 连续制造深陷泥潭，如何改变现状？

出自识林

2019-08-27

连续制造一直以来是讨论热点，监管机构大力提倡，企业存有顾虑，技术、成本和监管批准上都面临着种种挑战。8 月 2 日在线发表在《药物科学杂志》（Journal of Pharmaceutical Sciences）上的一篇文章“连续制造的动因及如何实现：国际连续制造学术研讨会综述”（Why We Need Continuous Pharmaceutical Manufacturing and How to Make it Happen: A Summary of Thoughts from the International Symposium on Continuous Manufacturing）[1] 尖锐地指出制药行业连续制造的实施深陷泥潭举步维艰，造成这种状况的根本原因，并提出了改变整体环境加速连续制造落实的激励措施组合。

2007 年，经过行业和学术界多年讨论之后，美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 医学博士在诺华-MIT 连续制造中心的落成典礼上鞭策制药行业加速对连续制造的应用。2011 年，首个自动化、基于模型控制的端到端连续制药流程在 MIT 运行（实验室规模）。此后，2014 年、2016 年和 2018 年分别在美国和英国举办了三场药品连续制造国际研讨会（ISCMP）。【第二届国际药品连续制造研讨会简报 2016/10/08】这篇文章的作者就包括诺华-MIT 连续制造中心的两名教授 Charles L Cooney 和 Bernhardt L. Trout，以及诺华连续制造部门负责人 Markus Krumme。另外还有 FDA 新药质量评价办公室前主任，现成立独立咨询公司的 Moheb Nasr。

文章指出，大多数为满足市场需求而不断进步的行业都采用了连续制造，连续制造是各部分连续动作的组合，是计划性设计的工艺流程和基于模型的自动化控制的系统方法。这种方法可以带来效率和质量的巨大提升。而在这些主要行业中却不包括制药和生物技术行业。文章表示，“高度监管的制药行业在制造创新方面往往是保守的，并且在引入新的制造技术方面面临着复杂的挑战。”

文章回顾了自 2007 年讨论提出制药业连续制造以来，到现在为止共有 6 种药采用了连续制造，这些药均为小分子药，“仅是部分应用连续制造，并且只使用了最基本的技术”，而且“经批准的连续工艺没有任何与技术相关的重大监管挑战”。文章表示，“虽然制药界承认这些进展，但经过 12 年的努力，这点成绩并不值得称赞。”文章形象的将连续制造在整个制药行业的实施比喻成深陷泥潭的车子，车轮看起来在使劲转，但却举步维艰，难以开出泥潭。

文章通过阐明患者、行业、监管机构和医疗保险支付方的关系与需求，明确了连续制造的切实好处。文章提出了四个衡量量度：速度、价值（成本是要素之一）、灵活性和质量。。通过对连续制造药物关键质量属性的测量显示变异在减少，因此质量得到保证。通过集成工艺步骤的制造周期时间大大缩短，有助于降低成本并提高灵活性。与批制造相比，工艺设备尺寸较小，并且连续工艺通常包含较少的步骤，从而可以降低投资和操作成本，并允许更大的灵活性。在文章所列举的连续制造的好处中，有两条尤为值得我国企业关注，一是“强化国内制造的巨大潜力，包括供应链和安全获益。这是因为与批加工不同，连续加工不依赖于低成本劳动力，而是取决于先进技术”，二是“通过减少对国外供应商的依赖来增强国家安全，从而使国内制造的产品的拥有更好的质量保证”。这与美国目前让制造业回归本土的政策导向相一致，在去年十月份白宫发布的《先进制造业美国领导力战略》报告中也有专门提及。【美国白宫发布“先进制造业美国领导力战略”报告 2018/10/11】

虽然连续制造有着诸多好处，但这些好处尚未得到开发利用。关于为什么在制药行业实施连续制造会如此困难，文章给出了解释，“在大多数情况下，制造创新和连续流程的开发和实施是昂贵的。特定药品或生物技术产品所面临的挑战是，如何论证在特定公司从已知和已安装（可能已经完全折旧）的基础技术和设备以及既有的商业和监管流程（多个国家和地区）向新范式的转变。可用技术人员以及支持当前运作模式的现有大批量制造能力方面都存在限制。由于需要大量投资，必须在公司高层（包括董事会）批准这一转变。这意味着必须有重要的公司级别的支持。然而，投资于连续制造等创新技术和新设施并不是当前商业和监管环境中的优先事项。”此外，小型公司正在寻求具有连续制造能力的合同制造组织（CMO），但这样的 CMO 同样缺乏。

关于如何改变现状，文章结尾给出了详细的激励措施建议。作者表示，“我们需要从行业整体上改变游戏规则的激励措施。” 传统上，给行业带来广泛变化是税收以及影响成本和上市时间的监管激励措施。具体激励措施建议如下：

税收激励：

• 针对投资药品制造创新（包括连续制造研发和生产）的税收激励。
• 对于品牌药、仿制药和生物类似药企业通过连续制造的药品和生物药生产给予税收激励。

影响时间的监管激励：

• 对于使用连续制造的 NDA 和 ANDA 的加速审批流程（类似于突破性治疗认定）。
• 以激励现有工艺向连续制造转变的方式加速补充 NDA 的审批（这种转换通常比开发新产品连续工艺更容易）。
• 考虑对通过连续制造生产的药品授予专营期。
• 基于系统的监管监督，而不是基于证据的监管，例如 , 根据创新和产品质量改进为公司创建评级认证，以实现更简单、更快速的监管批准，甚至豁免某些监管方面。

这是一篇严肃直白的文章，通过阅读能感到作者的爱之深责之切。连续制造是发展趋势，今后监管方面是否会出台更加有力的激励措施，我们拭目以待。

作者：识林-椒
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参考资料
[1] Badman, Clive, et al. "Why We Need Continuous Pharmaceutical Manufacturing and How to Make it Happen: A Summary of Thoughts from the International Symposium on Continuous Manufacturing." Journal of pharmaceutical sciences (2019).
[2] 识林资讯：第二届国际药品连续制造研讨会简报 2016/10/08
[3] 识林资讯：美国白宫发布“先进制造业美国领导力战略”报告 2018/10/11