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抗结核药利福喷丁中发现亚硝胺杂质，来源与风险正在调查中
出自识林
抗结核药利福喷丁中发现亚硝胺杂质，来源与风险正在调查中
2020-07-11
WHO 于 7 月 9 日公布了关于在赛诺菲的 Priftin（利福喷丁）中发现亚硝胺 杂质 的情况。WHO 预认证-药品评价小组（PQT/MED）基于 Priftin 在美国 FDA 的批准对该药进行了预认证。赛诺菲已暂停放行 Priftin 批次，同时正在考虑采取补救措施。WHO 指出，赛诺菲正继续就杂质问题与 FDA 保持联系，以寻找合适的解决方法，恢复批次放行。但截至发稿时，美国 FDA 并未有关于此事的任何公开信息。
根据美国疾病控制与预防中心（CDC）网站 6 月 18 日的公开信息 ，此次杂质事件涉及的是 Priftin（利福喷丁） 150 mg薄膜包衣片，利福喷丁是 3 个月异烟肼方案（3HP）的一部分，该方案用于治疗潜伏性结核感染和预防结核病。Priftin 是美国 FDA 批准的唯一利福喷丁产品。
2020 年 6 月，赛诺菲就有关在 Priftin 中检测到的新杂质通知了美国 CDC 下属结核病消除司（DTBE）、其他卫生机构和全球利益相关者。新杂质为 1-环戊基-4-亚硝基哌嗪，是亚硝胺类杂质、潜在致癌物。利福喷丁的化学名为 3-[[(4-环戊基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。利福喷丁的结构如下：
读过识林往期文章的读者可能并不会感到惊讶，在【防范胜于补救：药物开发早期主动评估潜在遗传毒性杂质 2020/05/05】 一文中对常见遗传杂质可能出现在哪些药物中的的举例就提到“肼类”结构（见下），其中就包括异烟肼、利福平。利福喷丁与利福平有类似的肼结构。
肼。
可能具有肼、酰肼或腙杂质的一些药品示例如下：别嘌醇，卡比多巴，塞来考昔，二氢哒嗪，硫酸肼苯哒嗪，异烟肼，羟膦酸盐，利福平，利扎曲普坦苯甲酸酯，舒尼替尼马来酸酯，西地那非柠檬酸酯，沙奎那韦。
根据 CDC 的说法，此次杂质是根据最近采纳的监管标准 — ICH M7(R1)《评估和控制药物中 DNA 反应性杂质以限制潜在的致癌风险》检测所有药品中的亚硝胺而发现的。赛诺菲在意大利的生产设施中的某些利福喷丁原料药和某些准备上市的 Priftin 制剂中检测到低含量的杂质。CDC 表示，赛诺菲正在调查杂质的来源以及安全隐患，并已与 FDA 进行了沟通。赛诺菲调查结果的后续报告预计将于 7 月份将提交到 FDA 进行讨论（包括获益风险评估 ）。
作为预防措施，赛诺菲已暂停其生产场地对 Priftin 的放行。CDC 指出，目前 FDA 和赛诺菲均未要求召回已分销的 Priftin 产品。FDA 尚未发布有关 Priftin 的任何新建议。FDA 和赛诺菲均未建议目前服用 Priftin 作为 3HP 一部分的患者中止治疗方案。
不过 CDC 还是对医务人员提出了建议，如果临床医生或患者希望终止 3HP，可以使用完整的替代方案重新开始潜伏性结核感染的治疗，也可以按比例延长替代方案的疗程来完成治疗。同时 CDC 指出，在 Priftin 恢复发货之前，医生不应为新患者开始 3HP 治疗方案。建议根据 CDC 更新的潜伏性节和感染的治疗指南，使用其它短期治疗方案，即每日服用利福平持续四个月，或每日服用异烟肼和利福平持续三个月，以提高疗效和耐受。
自 2018 年从沙坦类药物中发现致癌性亚硝胺杂质之后，陆续在雷尼替丁、二甲双胍中被发现。欧盟在上个月发布了关于沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训报告，全面回顾事件，总结问题并提出详细建议。【欧盟报告全面总结沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训 2020/06/25】 ，【亚硝胺杂质带来的深远影响：GMP 要求扩大和前移 2020/07/06】
NDMA 问题不断发酵，并非同一现象在不同药品的重复，而是反映出行业对该杂质的科学认知不断加深。IPEM 教育项目教师组认为：沙坦类中的亚硝胺杂质是工艺杂质 , 可以控制。雷尼替丁是由于结构本身降解产生 NDMA，制剂更为严重；而二甲双胍推测可能在辅料 中氧化杂质的作用下 , 降解产生 NDMA。目前二甲双胍缓释制剂有骨架、渗透泵、胃漂浮片三种释放机理，欢迎报名 7 月 18-19 日在上海的 IPEM 工艺研发课程进一步学习探讨。
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