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课前热身：PICS 无菌附录全球药监最新问答
出自识林
2024-08-30
PIC/S、WHO、欧盟的无菌附录是全球药企最为关注的GMP焦点，随着我国加入PIC/S的不断推进，我国的无菌附录修订版也即将面世。9月5-8日，IPEM邀请PIC/S无菌附录和我国GMP修订的两位资深专家，分别从欧盟、WHO及中国药监的角度，交流分享对中国药企的实际影响和案例。两位老师都不是照本宣科的风格，而是从法规制定的考量，谈到生产和检查的实际案例。不仅对出海企业搞懂吃透无菌附录有帮助，内向企业也能理解我国在融入PIC/S监管体系的考量和趋势。
因此，课程会有相当比例的问答和讨论，作为热身，本文精选了2024年3月13日ISPE 2024无菌会议上，奥地利、美国、德国、WHO、澳大利亚及瑞士药监部门关于无菌附录检查和实施中的问答，供大家学习参考。
问答成员：
【无菌附录的检查有哪些高层次的经验教训】
Christian Schärer（瑞士）
虽然瑞士药品监管局（Swissmedic）参与了附录1的起草，但附录1是一份庞大的文件，我们不得不审阅该文件，评估与附录1先前版本的差异，并识别其对检查的影响。这也是我们起草瑞士药品监管局问答文件的触发因素。
行业主动询问我们的检查将受到何种影响，以及这对他们的工厂有何影响。企业很早就开始差距评估。企业都非常熟悉该无菌附录，其中的内容就没有造成大的“惊吓”。行业有足够的时间做好准备。根据我们的经验，行业确实非常重视无菌附录的变化。
Rick Friedman（美国）
新技术的发展总是有挑战，因为它们可能有不同的故障模式，也因此我们学到新东西。附录1的好处在于，它巩固了欧洲、美国和PIC/S长期以来的走向。在2024年，任何工厂都应普及使用RABS和隔离器这样的屏障系统，除非有极其强烈的理由（传统洁净间的例外）。
随之而来的问题包括，你多久对RABS手套进行灭菌并进行完整性测试？当然，对隔离器手套的完整性测试也是如此。如果有一个隔离器手套泄漏怎么办？你需要更频繁地更换它们吗？你有合适的手套厚度或材质，并且操作员仍然有灵活性吗？你在供应商选择上做出了正确的选择吗？
老工厂的另一个问题是操作员执行工作的空间不足和人机交互设计不佳。如何弥补这一差距，并转移到一个设计合适的加工线，以防止这些高污染风险？有很多存在高风险干预的现有工艺，和应该设计去除的工艺，并根据有效适当的污染控制策略降风险。策略应帮助设计去除这些高风险干预，使用正确的设备，可能包括更换设备。我仍然看到一些老工厂在改造部分或整体生产线方面更新缓慢。有时，当空间不足以稳健地进行操作时，更改布局是必要的。
Vimal Sachdeva（WHO）
对于WHO来说，情况非常相似。我们进行了大量的检查，主要在低收入和中等收入国家，我们看到了一些缺陷。企业没有利用附录1征求意见阶段的时间进行差距评估。如果他们做了，他们会准备得更好。在检查过程中，我们看到一些公司仍在挣扎。其中一个例子是一个企业由于生产区域的空间有限而面临困难，不得不做很多工作以符合当前的附录1。
Matt Davis（澳大利亚）
澳大利亚处于独特的位置，因为我们尚未立法采用新的附录1。然而，我想举两个例子，第一个例子是我们在国内外检查过的非常积极的公司，一些新工厂非常期待新附录，并采用了一些令人惊叹的新技术，不仅帮助它们达到良好的合规水平，还为未来可能采用的附录1做好了准备。
第二个例子来自对一家放射性药品制造商的初次检查。存在几个问题，这些问题苦乐参半，因为我们发现的问题在新的附录1中有更好的解释；但因为该制造商参考的是附录1的旧版本，他们遗漏了一些或许说的不是特别明确的已有要求。我感觉新的附录1真的将有助于更好地理解制造高质量无菌药品所需的条件。
Daniel Müller（德国）
正如Christian Schärer所提到的，我们在这一领域看到了很多积极的行动。有些公司确实希望与我们讨论附录1的影响。我们从2023年8月开始执行附录1。从那时起，如果不满足要求，你将会有缺陷，并且必须实施CAPAs。
自2017年首次草案以来，一些要求根本没有变化，如污染控制策略（CCS）。因此，我们对许多公司在这方面的积极做法表示赞赏。我认为附录1指明了方向，另外还详细描述了最低要求。附录1也是现代无菌技术的推动者，为未来的目标指明了方向。实施附录1将是一个旅程。
Christina Meissner（奥地利）
旧版附录1告诉你什么是可接受的。新版附录1将告诉你预期是什么以及如何前进。我认为这对行业和创新来说是一个很好的愿景。
【企业实施附录1最困难的点在哪里?】
Daniel Müller（德国）
公司通常最难应对的成本高且耗时长，如整条生产线的升级，通过重建设备将PUPSIT引入已有的设备。即使将PUPSIT引入五年前开发的一次性灌装线（SUS线），现在也需要升级。这需要对一次性系统重新设计并重新验证，这两者都耗时且成本高。
Vimal Sachdeva（WHO）
WHO正在检查中低收入国家的企业。除了成本和时间外，他们可能缺乏的另一样东西是理解和解释新的附录1的专业知识。在检查印度尼西亚的一些企业时，我们看到制造商决定执行附录1，并已开始大型工程项目：实施PUPSIT并去除传统的洁净区设置，替换为RABS。对许多公司来说，这并不容易，因为产品的利润非常低，他们在考虑这些投资是否可行。
Matt Davis（澳大利亚）
还有一个难点是思维方式的变化，我们要求制造商真正了解他们的工艺并更好地定义如何控制。这可以归结为要求“知其所以然”，我们要求人们重新审视他们可能只是想当然的事情。PUPSIT就是一个很好的例子：以前，人们会给我们一个风险评估，仅仅说：“这是商业风险，我们不做任何处理。”现在，附录1说：“这不仅仅是商业风险。你需要理解这个过程。”
PUPSIT是一个默认要求，需要真正了解工艺的性质和对无菌过滤器的风险，然后考虑是否应该执行。这是关于工艺的进阶知识，需要更深入地研究。另一个例子是非活性颗粒监测系统的确认，人们问：“如果对非活性颗粒系统确认，发现在管道中有显著的颗粒损失，是否之前都不知道在灌装点有更高的计数？”
这是制造商现在必须理解、领会和处理的另一层信息，类似于质量风险管理和污染控制策略。我与人们就污染控制策略进行了几次讨论，他们说：“我们一直这样做，我们知道工艺是什么样的，我们从未遇到过问题。”现在附录1说：“严格评估你的过程。考虑可能成为污染载体的因素，记录并控制它们以减轻风险。”
这是真正审视现有工艺并深入挖掘的过程。从长远来看，这将带来回报。但从短期来看，制造商只是在努力理解所涉及的工作量，尤其是那些以前没有积极采取风险管理的公司。
行业已经被要求对隔离器安装的烟雾测试，在开门状态下进行烟雾测试非常困难。
Rick Friedman（美国）
附录1规定，直接和间接接触部件都必须是无菌的。这意味着需要在隔离器中安装经验证的灭菌周期灭菌的部件。这包括在消毒周期前，对胶塞料斗或胶塞轨道，或将安装在隔离器中的其他部件灭菌，意味着必须通过无菌操作以免二次污染。
最重要的是安装隔离器的人员必须穿戴无菌的工作服，他们不应该向隔离器内散发颗粒。他们应小心地处理安装工作，遵循在常规生产线上使用的无菌安装方法，以防止将污染引入隔离器的表面或接触设备的已灭菌部分。也许其它检查专家想提供进一步的见解，是否期望进行烟雾测试。我不确定是否总是需要做，我认为最重要的是无菌操作。
Matt Davis（澳大利亚）
一切都应回到隔离器的功能及其使用方式。附录1中，4.19节是最相关的条款，如果是开放式隔离器，你必须证明关键部分只受到首过空气的影响，并保持单向流。如果是封闭式隔离器，那么对于气流有一定自由度。它可能不是单向的，但仍然需要了解隔离器的运作方式及隔离器内的气流。
安装时，如果是无菌安装，需要了解气流和系统的功能，以通过无菌操作适当的处理和转移物品，不违反首过空气原则，或不在靠近隔离器底部的地方操作，那里可能会有反弹或其它污染。
那么如何做到这一点？你如何证明气流？可以通过计算建模来做到，但烟雾测试是另一种方式。我不知道是否一定会将烟雾测试作为实现这一目标的唯一方式。但我认为，如果试图证明 a) 隔离器按照设计的方式运作，以及 b) 在操作中保持隔离器的清洁，将不得不想出一些方法来首先向自己证明，也向检查员证明。
我会问：你怎么知道它功能正常，怎么知道你的操作活动不会对隔离器产生不利影响？制造商需要证明如何确定这一点，烟雾测试可能是一种非常合理的方法。
【冻干产品的手动进料在什么情况下是可接受的？】
Rick Friedman（美国）
FDA 经常提不恰当转移至冻干机有关的483。还经常提冻干机的灭菌频率不足。通常，灭菌频率应为每个周期。在进料和出料时，至少必须在单向流下进行，整个过程必须遵守无菌操作。如果操作不正确，手动进料将存在很多风险。
许多老式开放冻干机的全门开启存在很多空气动力学问题，空气会从地面反弹，而人们站在大敞的门前。这会引发空间和气流的问题，空气可能进入冻干机并污染架上的产品。
如今，冻干机上常见的是披萨炉门，但其他自动进料方法也很常见。你可以根据附录 1 的原则进行风险评估，这些原则与 FDA 标准一致，并在某些条件下可能辩解冻干机的灭菌频率不是每个周期。具体来说，需要自动进料，每隔几个周期才灭菌需要很好的理由，并且采取谨慎的方法。
Daniel Müller（德国）
在德国，手动进出料在大约八年前就停止了。洁净室的主要污染源是什么？是人。如果我们想在无菌工艺方面提升，例如使用屏障系统，需要将人员从暴露的产品隔离开。目前禁止手动进料吗？它没有被明确禁止，但行业需要向自动化转变。
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法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。
- 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。
- 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。
- 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品的无菌药品生产，包括原料药、制剂等。适用于欧盟地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。
- 质量风险管理（QRM）：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。
- 关键控制点：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。
- 污染控制策略（CCS）：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。
- 无菌工艺验证：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，确保无菌操作符合规定。
- 生产：遵守无菌操作规程，执行环境和设备监测计划。
- 设备维护：确保设备维护不引入污染，维护后进行必要的清洁和灭菌。
- 环境监测：定期进行环境监测，确保洁净室符合规定的洁净等级。
- 微生物实验室：进行必要的微生物测试，包括无菌检验和微生物限度检查。
文件适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品、生物制品和疫苗等。适用于原料药、辅料、内包装材料和成品制剂的无菌生产。适用于采用无菌工艺和最终灭菌工艺的产品。发布机构为PIC/S，适用于跨国药企和大型药企。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的控制，包括洁净室的分类和设计，以及对环境监测的具体要求。
- 风险管理：提出了在整个生产过程中应用质量风险管理（QRM）的原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。
- 污染控制策略：要求制定污染控制策略（CCS），以界定关键控制点并评估所有控制措施的有效性。
- 无菌工艺模拟：对无菌工艺模拟（APS）提出了具体要求，以验证无菌工艺的有效性。
- 质量控制：强调了质量控制的重要性，包括对原辅料、中间产品和成品的微生物、微粒和内毒素/热原的控制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 WHO无菌制剂的药品生产质量管理规范（GMP）解读 适用岗位： - QA（质量保证）：负责确保生产过程符合GMP要求。
- 生产：涉及无菌制剂生产的各个环节。
- 工程：维护和验证生产环境和设备。
- 微生物实验室：进行环境监测和产品测试。
工作建议： - QA：定期审查生产流程，确保符合GMP规范。
- 生产：严格遵守无菌操作规程，进行生产活动。
- 工程：确保生产环境和设备得到适当维护和验证。
- 微生物实验室：准确进行环境和产品微生物测试，及时报告数据。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等无菌制剂的生产企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由WHO发布。 要点总结： - 质量风险管理：强调在所有生产环节应用质量风险管理原则，以预防微生物、颗粒物和内毒素/热原污染。
- 生产环境和设备：规定了对生产环境和设备的设计与验证要求，包括洁净室、隔离技术和设备。
- 人员资质与培训：要求生产人员具备适当的资格、经验和培训，以确保在生产、包装和分销过程中保护无菌产品。
- 生产过程控制：涉及无菌制剂的特定技术，如终端灭菌产品、无菌制备和加工、无菌产品的完成处理等。
- 环境和过程监控：包括环境监测的一般要求、总颗粒物监测、活性颗粒物监测和无菌工艺模拟。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
