首页 > 资讯 > 最终版罕见病用药条例

出自识林

2013-06-17 识林

6月12日，FDA在联邦公报上颁布最终条例，对1992年罕见病用药最终条例做出修订（全文）。这一最终条例，对2011年10月提出的草案做了很大程度的修订，将于2013年8月12日生效。

与征求意见草案相比，主要变化主要包括以下方面：

(1) 增加了“罕见病用药亚类”的定义，这一定义与提议条例中罕见病用药亚类的解释相一致(21 C.F.R. § 316.3(b)(13))；

(2) 补充了澄清性措辞，与“FDA长期坚持的只有在用于同样用途或适应症的相同药品未获批情况下符合罕见病用药独家批准的指定药品实践”相符（21 C.F.R. §§ 316.3(b)(12), 316.31(a), and 316.34(a)）。

(3) 删除了与要求证明“对患者治疗的主要贡献”的表述，原来的表述认为，药品必须提供“与已批准药品相当的安全性和有效性”，被错误地理解为FDA将要求可比性的直接证据（例如通过非劣效性试验）（21 C.F.R. § 316.3(b)(3)(iii)）。

(4) 澄清了指定罕见病用药仅需要包括“相关”的体外实验室数据和来自于药品“临床体验”的数据（21 C.F.R. § 316.20(b)(2)）。

(5) 澄清不论FDA在什么时候认为指定罕见病用药要求主动撤市，均会以书面通知申请方(21 C.F.R. § 316.24(a))。

(6) 澄清21 C.F.R. § 316.25中规定的否决一项指定的理由并不详尽，如果药品不符合Part 316下的指定的条件，FDA可拒绝授予指定的要求。

(7) 声明如果一种药品在该最终条例生效后失去罕见病用药的指定（由申请人主动撤回指定或FDA撤销指定），FDA的制定药品公示中将包括对该药品不在被指定为罕见病用药和失去指定的日期(21 C.F.R. § 316.28)的认定。

(8) 澄清罕见病用药的范围仅限于批准指定作为罕见病用药的适应症或用途（21 C.F.R. § 316.31(a) and (b)）；

(9) 澄清指定作为罕见病用药的药品在其它情况下与之前批准的药品一样，只有申请人证明该药品在临床上优于之前批准的药品获得批准后才能接受罕见病用药专营权。

最终条例序言声明中的一些提法值得特别注意。

证明一种非罕见病或病征的“罕见病用药亚类”

FDA声明，在讨论“罕见病用药亚类”的概念时，对是否保留“医学上合理（medically plausible）” 做过仔细考虑。由于对术语“医学上合理”的混淆，以及FDA认为误读医学上合理“会令非罕见病或病征被人为地分到按照制定罕见病用药的现患率极限建立亚组更小的组别中（78 Fed. Reg. at 35119）”，因此FDA决定确定提出的罕见病亚组的陈述。FDA还重申，罕见病亚组的陈述“与FDA长期以来在罕见病亚组背景下解释的医学上合理相一致”，并“有意向申请人澄清，罕见病亚组是一个特别针对多个罕见病用药法规的概念，而不是仅仅意味着医学上可鉴别或医学上可区分的患有特定疾病或病征的人群亚组（就如在该背景下，“医学上合理”这一术语可能被错误地解释为含有这样的意思）。”

为澄清起见，FDA还决定将这一概念加到定义部分中，表述如下:“非函件疾病或病征的罕见病亚组（罕见病亚组）表示，由于药品的一些特性，例如，药品毒性，作用机制，或之前使用该药品的临床经验，在患有非罕见疾病或病征的人群亚组中使用药品可能是适宜的，但在该亚组外（在患有非罕见疾病或病征的剩余人群中）使用这一药品将是不适宜的。”（21 C.F.R. § 316.3(b)(13)）

序言中将下述项目认定为可能提供是否存在适用的罕见病亚组的因素：

• 药品毒性：药品的毒性特性可能令其仅适用于患有非罕见性疾病或病征的患者。例如，适宜使用其它毒性较小的治疗药品治疗的患有疾病或病征的患者，可能不是药品合适的候选患者；然而，可能存在对其它毒性较小的药品不起作用或不耐受的患有疾病或病征的患者亚群，可能是毒性更强的药品仅有的合适候选患者。
• 药品作用机制（例如具有抗体特异性或生物标志物特异性的药品）：例如，出于其作用机制，使用某一靶向治疗药品（如抗体特异性或生物标志物特异性药品）可能仅对患有非罕见病或病征的患者是适宜的（例如，只是具有特异性靶向抗原的肿瘤亚群患者或是具有特异性靶向生物标记物的患者）。
• 之前使用该药品的临床经验：来自于完成的临床试验或正式出版的临床文献资料可用于建立罕见病亚组。例如，如果相关数据显示，药品对高级别肿瘤患者或具有某种生物标志物患者的剩余亚组都没有显著活性，那么高级别肿瘤患者或具有某种生物标志物患者可在一定给定疾病或病征内组成一个罕见病亚组。（78 Fed. Reg. at 35120.）

序言还再次重申了在条例征求意见稿中重点强调的一些因素的示例，FDA认为不论罕见病亚组存在与否，可能不会给出这些因素的信息： 临床试验资质；申请人针对选定的适应症对药品开展研究的计划；特定疾病的级别或阶段，以及药品价格。

还讨论在罕见病用药制定的特定情况下构成特有的“疾病或病征”的情况。根据序言，由于FDA在决定是否给予罕见病用药指定的时需要考虑每种疾病或病征的现患率，“对多种不同的罕见病或病征显示有用的一种药品可能有资质获得多项罕见病用药指定。” “在罕见病用药制定的特定情况下构成特有的“疾病或病征”的情况，取决于多个因素，需要对这些因素进行综合评价，包括：疾病和病征的病原学；疾病和病征病程；疾病和病征预后；对治疗药物的抗性。” FDA提供了下述示例来解释这些概念：

• 一种药品可能有资质成为三项独立的（罕见病用药）指定例如，用于卵巢癌、多发性骨髓瘤，或卡波西氏肉瘤的治疗即便这三种疾病或病征的累积现患率超过200,000。
• 根据上述因素，FDA目前考虑将囊性纤维化肺炎作为一种不同的“疾病或病征”，而不是作为社区获得性肺炎。因此，假设囊性纤维化肺炎患者现患率低于200,000，但所有患者的总数超过200,000，一个寻求一种治疗囊性纤维化肺炎患者药品获得罕见病用药指定的申请人，将不需要从更大的所有肺炎患者总数中建立一个罕见病亚组，也不需要为为何只选囊性纤维化肺炎患者作为药品的候选患者提供理由。
• FDA目前考虑将乳腺癌1期作为与乳腺癌4期相同的“疾病或病征”。由于目前乳腺癌的现患率超过200,000，一个寻求用于乳腺癌治疗的罕见病用药指定的申请人将需要证明为何只有乳腺癌患者亚组（如还有乳腺癌4期的患者）将适于作为这种药物的候选患者。

之前获批用于同样用途或适应症的药品作为罕见病用药指定的资质

FDA决定完成修订21 C.F.R. §§ 316.3(b)和316.20(a) and (b)(5)的提案，在“经批准的罕见病用药”中删去“罕见病”一词，改为“经批准的药品”，并将21 C.F.R. § 316.25(a)(3)]修订为“已获批的用于同样疾病或病征的药品，”替换原来的“已经获得罕见病用药专营权批准用于同样疾病或病征（的药品）”。这一变更的目的在于澄清，罕见病用药指定请求需要包括，如果药品与已获批药品一样，需要加油临床优效性，而不管已获批药品是否被指定为罕见病用药或是否已经具有罕见病用药专营权。

在序言中，FDA强调了反对做出这一变更的意见，包括将罕见病用药法案诠释为“授权将任何用于罕见病或病征的药品作为罕见病用药指定，甚至与之前获批的药品一样，而不论临床优效性如何，只要针对药品指定请求在提交上市申请之前提交。同时，这些意见承认，[按照条例]为使药品获得和/或中止罕见病用药专营权，如果药品在其它情况下与之前获批的用于同样用途和适应症的药品一样，将需要在批准时证明临床优效性。根据FDA，这些意见主张，即便在罕见病用药专营权在理论上不再可行的情况下，更为宽泛地给予罕见病用药制定，将扩展药品药品的用于罕见病或病征的药品空间，符合指定为罕见病用药的优惠，诸如政府免除联邦税、处方药用户收费豁免、免除品牌药品收费，以及按照340B计划免除对某些覆盖范围之内的实体提供折扣价的要求。根据序言，一些意见认定属于大分子的血浆蛋白治疗药品，被剥夺了这些优惠，原因在于， “‘各个产品治疗类别中的不同药品被认为具有相同的主要分子结构，按照条例，在不证明临床优效性的情况下，这些药品将不被认为是不同的，尽管这些药品都属于特有的不可相互替换的生物制品。’” 作为回应，FDA声明，在“考虑来自产业界对（按照替他条例）获得获不能获得罕见病用药指定”所造成的影响的看法的同时，“FDA将继续认为，现行架构是有效行使罕见病用药法案内容的最好方法，对申请人开发在在其它情况下无法开发或批准的有望用于多种疾病和病征的药品给予奖励，包括有望比已批准药品更为安全和有效的药品。”

FDA表示，“考虑对构成某些类别产品临床优效性的合理前提发布指南草案，例如针对血浆制品，可能有助于解决之前所表达的担忧。”

多项罕见病用药排他性批准资质

由于对提议条例中多项排他性审批和亚组分组问题的意见所表示的混淆，FDA决定澄清21 C.F.R. § 316.31中与排他性审批有关的内容，用“选定的适应症或用途”取代提议条例中的“（用途）亚组”。FDA用以下示例对多项排他性审批做出澄清。

根据上市申请中的数据和信息， 一种药品可能被指定用于卵巢癌，但只是获准用于卵巢癌4期。随着新数据的出现，FDA可能会在该药品指定的罕见病或病征范围内批准该药品用于其它适应症或用途（如卵巢癌1期、2期和/或3期）。 申请人在这种假设情景中的优势在于，如果药品在以后被批准用于指定的罕见病或病征适应症，申请人将无需提交额外的指定请求使得药品覆盖这些额外适应症或用途，原因在于这些额外的适应症或用途已经在最初的指定范围之内。在这些在最初指定范围之内的新适应症或用途（之前没有批准过的适应症或用途）获批之时，将附加其它的罕见病用药专营权。

在示例之后，FDA给出了符合以下逻辑结论的示例：

假设一种药品（作为第一种药品）被指定用于卵巢癌各期，但只获准用于卵巢癌1期和4期。尽管现患率确定将基于卵巢癌而不论属于哪期，一个后续的申请人可能寻求将同样的药品（第二种药品）用于治疗卵巢癌范围内的剩余用途（即3期和/或4期），而未提供与第一种药品相比的临床优效性合理前提。指定“第二种药品”用于针对“第一种药品”已经批准的用途（即卵巢癌1期和2期），将需要比已经批准的第一种药品的临床优效性的合理前提。

临床优效性证明-对患者治疗的主要贡献

FDA决定删除所提议的涉及针对临床优效性的“对患者治疗的主要贡献”基础的语句（即要求“证明药品具有与已批准药品相当的安全性和有效性），原因在于有意见认为，提议的内容会造成混淆。FDA声明，没有试图改变“对患者治疗的主要贡献”的标准，也没有试图建议必需与已获批药品具有可比性的直接证据（例如通过非劣效性试验）。 FDA声明，该结构一直认为，“对患者治疗的主要贡献”的确定是复杂的，包含了对可能涉及安全性和有效性的若干因素的考虑，对每一种药品，这些因素需要在个案基础上评估。

FDA确定了在决定一种药品是否具有“对患者治疗的主要贡献”时需加以考虑的多个因素（其中的绝大部分在1992年最终条例序言中已有陈述）。下列因素，当适用于严重或致命的疾病时，在适当情况下，在决定一种药品是否对患者治疗具有主要贡献时加以考虑，这些因素包括：方便的治疗场合；疗程长短；患者舒适程度；治疗负担减轻；用药的便利与舒适程度改善；服用剂量之间的时间更长；以及自我用药的可能性。 FDA并未将“生活质量改善”或“患者依从性改善”加入到这些因素中，原因在于“生活质量改善”或“患者依从性改善”已经反映在其它因素中。 FDA同时表示，“证明（对患者治疗的主要贡献）仍然是非同寻常”，该机构更希望“具有更大的安全性和有效性的证明。”

识林-Kapok 2013-06-17