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检查延迟仍是FDA新药审批过程问题之一
出自识林
2017-04-11
作为处方药使用者付费修正案（PDUFA V ）承诺的一部分，美国 FDA 建立了一个新审评计划（以下简称“计划”），针对 2012 年 10 月 1 日到 2017 年 9 月 30 日接收的所有新分子实体（NME）新药申请NDA和原始生物制品许可申请（BLA），包括拒绝立卷后的重提交的申请，促进更加透明，改善审评团队与申请人的交流。该计划的目的在于提高首轮审评效率和有效性，减少批准所需的审评轮次，确保患者可以及时得到安全、有效和优质的新药与生物制品。新审评计划的主要特点之一是，为 FDA 提供额外两个月的时间来完成申请审评，以换取与申请人更好的交流并改善透明度。 承诺函中指出，应由在药品研发和注册审评质量与有效性评价方面具备专业素质的独立专业外包机构对该计划开展评价。
对该计划的评价工作由 FDA 外部顾问东方研究集团（Eastern Research Group，ERG）开展，ERG 于今年 3 月 27 日发布最终评估报告 FDA 生产检查流程和 FDA 完成批准前场地检查的能力 以及对新药和生物制品的最终评估一直是 ERG 评估报告中的污点。
ERG 公开会议上讨论最终报告的结果时表示，FDA 在新审评计划下仅对 46.1% 的申请满足了完成检查的最后期限 。药品审评与研究中心（CDER）致力于在收到申请之日起 6 个月内（优先申请）和 10 个月内（标准申请），完成检查并发布“可接受性建议”，比相应使用者付费的目标日期提前两个月（使用者付费的目标日期分别为立卷后 6 个月和 10 个月，从接收申请到立卷有 60 天的立卷时间）。这两个月的“缓冲”意味着在检查方面“错过截止日期”可能并不一定导致错过审评截止日期。
ERG 的报告发现，检查和最终报告通常在收到原始申请后的 5 个月到 12 个月完成。也就是说，即使申请在首个审评轮次获批，较晚的检查会导致新药和生物制品的较迟获批。当没有在计划时间表内完成检查时，首轮批准时间平均比那些符合检查完成时间表的申请要晚 1.66 个月。
FDA 在计划时间表内完成生产检查的能力一直是一个持续性的挑战，可能受到多种因素的影响，包括：对海外设施检查安排的后勤问题以确保按照现场检查的具体需求安排合适的人员，以及技术上的限制，例如，仅在一年中某个时间生产的产品（如疫苗）。
药品质量办公室（OPQ）于 2015 年 1 月成立，将整个产品生命周期的生产质量监督整合到一个办公室，旨在改善检查流程。但是制药生产的不断变化也带来了一定影响。CDER 主任 Woodcock 曾表示，“现在的场地中通常制造大量产品，这些场地一些是企业所拥有的，另外一些是外包制造商。与过去不同的是，现在我们在场地中发现问题时，可能会影响到数百个不同的产品和申请。这种整合可能会提高效率，但也可能会存在缺漏。”
OPQ 的影响有待衡量
在 3 月 27 的公开会议上， ERG 副总裁 Valerie Overton 建议，需要更多时间来衡量 OPQ 是否产生了影响 。办公室的成立以及接下来的过渡时期，意味着直到运行顺畅之前，尚没有足够的申请通过这一过程清楚地展现出新体系是否会产生积极影响。Overton表示，“在过渡期之后，在最终报告截止日期 2016 年 6月之前，我们并没有一段较长时间的经验来对透明度和沟通方式的变化做出任何结论。”更长时间和更多分析将有助于帮助得出结论，FDA 表示将继续跟踪检查。
OPQ 工艺与设施办公室主任 Robert Iser 表示，OPQ “已经确立了使检查过程更加有效和高效的方法，并正在寻找与 FDA 审评部门和申请人改善沟通的机会。”自2015年成立以来，“作为整个项目整合（program alignment）行动的一部分”，OPQ 已经与监管事务办公室（ORA）开展合作。两个办公室已经“达成一致概念，我认为这非常有希望。”
对于申请人和 FDA 审评人员来说，检查长期以来都被视为“黑匣子”，他们都抱怨对于正在接受审评的新治疗产品的检查状态缺乏透明度。ERG 还在其关于该计划的中期报告
不过，ERG 也看到了一线希望。当错过检查完成截止日期时，FDA 不是自动发出一封“完全回应”函，而是继续与申请人合作解决尚未完成的制造问题（有时甚至到了使用者付费的截止日期），以便准时批准申请。 Overton 表示，“看到这些数据就很容易地认为看起来很糟糕。但我们所听到的情况却表明，这是非常有成效的解决问题的时间，所以，延迟并不一定是化石，反而经常是一件好事。”比起坚持检查完成的截止日期，FDA 在过了这一日期后继续工作，并且大多数情况下能够解决问题，达到准时批准。
审评计划整体是成功的
尽管检查存在延迟，但审评计划已接近完全成功。ERG 发现，PDUFA V 药品审评计划导致了标准申请和优先申请首轮批准率统计上的显著增长 。共计 79.5% 的计划所涵盖的申请获得首轮批准，而在 PDUFA IV 下仅为 54.8%。下一轮使用者付费重新授权将继续保留这一审评计划，并稍作调整。
实际上，FDA 认为 ERG 对计划的最终评估表明，FDA 已经达到了一个效率水平，通过对其审评流程的进一步修改，已经难以进一步显著改善首轮批准率 。这一结论引导 FDA 将注意力放在申请提交供审评之前，如何使研发阶段更加有效 。
新药办公室（OND）幕僚长 Patrick Frey 表示，“虽然持续改进的实践和原则决定了我们继续关注审评流程，并确保审评流程尽可能有效地运转。但现在我认为大家普遍认同，更快地向患者提供药品的做法是关注全面研发时间线，并将我们的精力集中在研发上。”
加速药品研发的倡议起始于 PDUFA V，有与罕见疾病、生物标志物和药物基因组学相关的计划。PDUFA VI 建立在 FDA 对真实世界证据的承诺之上，包括对替代终点的早期咨询、生物标志物和模型指引的药品研发等。
对该计划的最终、积极评估报告发布的时间点较为微妙。FDA 面临着国会拨款可能大幅削减，不得不更依赖行业付费的未来。如果需要重新协商 PDUFA VI，FDA 将可能面临着被迫执行重大裁员，这将使审评工作陷入混乱。ERG的最终报告为 FDA 获得持续经费提供了一个案例。ERG 也发出警告：“在某些情况下，任何额外的新负担可能会导致错过截止日期的风险或者损害审评的彻底性。”为此，ERG 建议 FDA 对任何新要求的附加负担做出分析。
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参考资料
并召开公开会议。FDA 生产检查流程和 FDA 完成批准前场地检查的能力以及对新药和生物制品的最终评估一直是 ERG 评估报告中的污点。