首页 > 资讯 > 都是视频惹的祸 — 从世界杯看视频回放的合规风险

出自识林

2018-07-11

2018俄罗斯世界杯已经接近尾声，本届世界杯最大特点，莫过于视频助理裁判（Video Assistant Referee，VAR）应用的里程杯。VAR是俄罗斯世界杯新引进的高科技，通过视频处理、视频回放等技术辅助纠正人类裁判的错误判罚。俄罗斯世界杯已成为自1966年以来点球最多的一届 — 22次。VAR频频发威，影响了本届世界杯9次点球，介入比例将近1/2。 (截止6月27日)

在摩洛哥决战西班牙时，西班牙球员阿斯帕斯破门得分，被助理裁判判定为越位，但VAR认为他并没有越位，主裁判因此进行改判，使得西班牙问鼎小组第一。

VAR在世界杯的应用有不少争议，反对者认为减少了戏剧性和运气成分，比赛变得索然无味，支持者认为保证了公平竞赛，值得推广。其实在制药界，视频技术的应用近年来也引起很大争议。

据识林数据库跟踪，从2013年起，视频相关的警告至少13次。尽管在数据可靠性方面，中国已经赶超印度，在过去三年拿下更多警告信，但视频相关的警告信，印度占比超过了50%，而我国还没有，因为这些警告大多关于无菌制剂，可见在出口产品的类型和犯错误的等级上，我们和印度还存在差异。

无菌检查的套路 — 视频给企业带来的困扰

当一个FDA检查员来到你的公司，问有没有无菌关键操作的视频，你的后背应该感到发凉。当你回答有，如果FDA检查员要求看去年的操作视频，没有审核过的视频通常可能不敢拿出来，所以你解释说：我们只保留一个月的数据（这个月的数据经过审核），检查员：如果一个月后产品出现了无菌性问题，这么好的调查资料怎么不保存呢？心中可能开始产生数据可靠性的疑惑。于是你一了百了，干脆不装视频了，但烟雾试验总要做吧？如果你不相信FDA检查员能看出企业自检看不出的东西，就请看本文最后一部分关于警告信缺陷的详细整理吧。

看视频并不是CGMP的要求，也不是FDA的无菌指南的要求（Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice，2004），但在FDA的合规项目指南手册（Compliance Program Guidance Manual）7356.002A无菌产品工艺检查（请登录识林查看中英文全文）明确了动态条件下气流模型（烟雾试验）的评估要求：

• 洁净室各区域的标准（布局，空气过滤，适当的洁净级别，各房间和各区间的压差，温度，和湿度）应当是适当的，并且是基于产品被粒子和微生物污染的风险分析的。审核洁净室区域的验证和确认资料，以核实洁净区符合设计标准和质量标准。验证和确认资料通常包括下列支持性数据：气流模型研究，高效空气微粒过滤器（High Efficiency Particulate Air，HEPA）完整性测试，气流流速测量，悬浮粒子，和适当的压差证明，温湿度监测点。评估动态条件下进行的气流模型（烟雾试验），以核实在有已灭菌产品，容器和密封件暴露的关键区域内的单向气流和气流流动情况。

FDA的一份PPT也强调了视频的重要性：一图胜过千言，一视频胜过千图。

资料中也强调烟雾试验的视频是推荐，而不是强制的，但企业为了更好的生产管理和偏差溯源而采用了视频技术，不但没有为企业赢得监管认同，反而“赢”来了警告信。

自检报告一定程度上可以类比视频，在FDA的合规政策指导（Compliance Policy Guides）Sec 130.300中明确

• 当公司的质量保证部门按照书面质量保证项目进行审计，FDA将不再审核或复制公司的审计结果报告。这个政策的本意是鼓励企业进行真实、有意义的质量保证项目审计和检查。

尽管这条政策始于医疗器械检查，但最终被收录在合规政策指导的通则部分，是FDA监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs）对其所有检查员的要求。

如果视频旨在提供更好的质量保证和生产管理工具，哪怕仅仅是作为出现偏差后的调查资料，而不是作为放行需审核的依据，也是企业为向病人提供更好质量的药品而做出的努力，应该用什么样的方式鼓励，而不是惩罚，是决定这种方式前途的关键，一个好的建议也许是企业应被允许对FDA的检查过程全程录像，以此监督其执法体系的公平公正和科学。

附录：烟雾研究和核心区操作 — 缺陷类型详解

13封警告信中，问题集中在两类：烟雾研究和核心区操作视频

1. 烟雾研究视频中发现紊流或者没发现应有的无菌干扰，本质是从烟雾研究本身做的不合适，或者烟雾研究的结果不合适发出缺陷，如：

• 提供了3份简短的烟雾研究视频。虽然企业声称这些研究是在“动态”条件下进行的，但我们注意到其仍然缺乏对操作条件和无菌干扰（例如重新装载管子和盖子，灌装XX）的评估。此外，观察无菌加工区的视窗被遮挡了，并且烟雾支管停留时间不够。(20170831 Firson Co., Ltd. 韩国)
• 烟雾试验视频显示，当操作工手动XX无菌容器密封组件到位于灌装和封口区外的XX桶时，出现了紊流。为了克服目前设备和工艺设计的局限性，操作工在放置无菌容器密封组件时直接越过XX桶。这些手工操作的人体工程学对无菌工艺操作造成了严重危害。(20170706 Tubilux Pharma Spa 意大利)
• 发现气流扰动和湍流。在动态环境下，空气不能充分扫过并从无菌连接处排出(20161223 Wockhardt, Ltd. 印度)
• a. 显著的气流湍流，包括(b)(4)方向的气流移动，层流(LAF)单元内的气流移动，在层流(LAF)单元内为了(b)(4)过程而设计了无菌(b)(4)和管道连接。此外，研究还缺乏对此关键干预的动态模拟。 b. 没有动态烟雾研究可以显示将(b)(4)装置手动无菌转移至用于传送至(b)(4)的(b)(4)期间的单向流。 c. 该公司对胶塞(b)(4)位置的气流模式和胶塞(b)(4)周围的湍流程度评估不够充分。 d. 在无菌灌装线安装活动中缺少烟雾研究。e. 在调整(b)(4)胶塞时，操作人员(b)(4)打开了灌装瓶，此做法不利于保证无菌。(20151217 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. 印度)
• 烟雾试验视频部分不能充分记录手动干预中的气流方向 (20151022 Sandoz Private Limited 印度)
• 烟雾研究中，亦未对加塞装载斜槽(b)(4)中在未加塞西林瓶上方的单向流进行说明 (20150331 Hospira Spa 意大利)

2. 核心区操作发现无菌操作不当，或者没有执行应有的操作，本质是从无菌操作本身，和无菌监测的数据可靠性两方面发现缺陷，如：

• 操作人员接触外控制面板和推车。然后未对戴着手套的手进行消毒，这些操作人员就打开限制进出隔离系统（RABS），在ISO-5洁净区进行活动。 操作人员快速移动，引起紧邻RABS的XX过度移动。此过度移动是在RABS打开的时候发生的（20161116 CP Pharmaceuticals 印度）
• 一名操作者经过塞碗直接将一只笔传递给另一位操作者。 一名操作者在灌装线设置期间坐在洁净室的地板上，站起后未更换操作服。 操作者倚靠在洁净室墙壁上。 一名操作者在灌装线设置期间离开并使RABS(b)(4)打开很长时间，甚至当他不在附近区域工作时（20161013 Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company 匈牙利）
• a.操作工将一个(b)(4)茶杯放在ISO 7级（B级）区域地板上，收集从(b)(4)单元出来的水。且操作工人在ISO 5级（A级）安装灌装线时，使用了杯子里的内容来润湿活塞驱动的机械组件。 b. 日常无菌灌装操作期间，操作员手和膝盖着地在灌装线下爬行。 c. 一个操作员用手直接从敞口西林瓶上方将西林瓶放入XX。 d. 安装过程中，一操作员将未装袋的灭菌后工具从ISO 7移动至ISO 5的区域，将其放置在灌装区的加胶塞设备附近。 e. 在ISO 7区域卸载(b)(4)期间，一操作员将一(b)(4)容器的已灭菌的盖子掉在地上，随之将其捡起并放回容器上。 f. 在灌装间执行无菌灌装之前，无菌安装时，操作员将护目镜戴在额头上，使皮肤暴露。 g. 操作员打开(b)(4)屏障(b)(4)徒手调整或取出生产线上的西林瓶，没有使用RABS系统(b)(4)。 h. 操作员携带未进行保护的已灭菌的RABS(b)(4)，从(b)(4)ISO 5级区域到ISO 7级，之后又拿到移动层流气流ISO 5级区（20160303 Emcure Pharmaceuticals Limited 印度）
• 主动空气监测EM记录报告了已收集的样品，而实际上这些样品没有被采集过，有些文件记录报告了零CFU的EM结果，而实际上这些所谓的报告结果的样品根本都没有被采集过。FDA在检查期间审核过的同步录制视频记录显示这些EM样品并没有被采集过，该公司的实验室记录报告了这些样品的检测结果（20160303 Emcure Pharmaceuticals Limited 印度）
• 视频中，FDA观察到操作人员在佩戴手套的手部未消毒的情况下进入RABS并接触(b)(4)手套。随后这些(b)(4)手套用于无菌连接、冲洗灌针及干预灌装机。此外，这些操作人员离开该区域时，未对其进行监控，因此没有办法确定在未消毒情况下进入RABS的操作人员是否给无菌环境带来影响 (20150806 Mylan Laboratories Limited 印度)
• 灌装线，灌装批产品后胶塞碗的表面取样，超出了洁净区限度行动限。监控录像显示操作工取样时，提前打开RODAC板并查看取样碗。根本原因分析将偏差归结为取样错误。但未能将这起偏差与人员的监测结果、以及生产本批时其他表面监测取样结果联系起来加以评价(20131004 Allergy Laboratories, Inc. 美国)

这些缺陷引述了5条CGMP法规，其中大部分都属于无菌工艺及其验证缺陷（详见报告）
1. 未能建立并遵守防止无菌药品微生物污染的适当的书面规程，该规程应包括所有无菌工艺和灭菌工艺的验证。(21 CFR 211.113(b))，9次，占69%
2. 用于生产、加工、包装，或保存药品的设备没有适当的设计、足够的规格，以及适当的安装以帮助符合其预期用途和清洁维护。(21 CFR 211.63)，1次，占7.7%
3. 未能制定包括科学上合理且适当的质量标准、标准、取样方案和检测程序的实验室控制规程，以确保产品符合适当的成分、规格、质量和纯度标准。(21 CFR 211.160(b))，1次，占7.7%
4. 未能确保实验室控制记录包括既定质量标准和标准符合性需进行的所有检验项目的全部数据。(21 CFR 211.194(a)) ，1次，占7.7%
5. 未能彻底调查任何未解释的差异或任一批次的失败或原辅料不符合其任一质量标准，不管该批次是否已经放行销售。(21 CFR 211.192)，1次，占7.7%

作者：识林-枫
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。