首页 > 资讯 > 数据可靠警钟并非今天才敲响，行业新星 Able 的陨落

出自识林

2018-09-13

似乎就在昨天，Able Laboratories坐拥仿制药行业，拥有46种最成功的仿制药，年产量达10亿剂，估值短时间内突破百亿美元，然而在2005年5月的半个月之内，公司所有产品停止生产，销售，召回所有产品，市值暴跌85%，裁员200人（约50%），半年之内破产，数位高管入狱。

一个仿制药行业如日中天的独角兽迅速幻灭，中间经历了什么样的故事呢？

Able的时间轴

第一章 发展的历史累积

Able的前身DynaGen成立于1988年，DynaGen主要致力于新药开发，没有自己的生产分销渠道，新药开发后将技术授权给其他公司生产。1996年，DynaGen开始将重点转向制造和分销，为此，DynaGen收购了当时名为“Able Laboratories, Inc.”（“Old” Able Labs），这家企业是一家仿制药开发生产企业。在后续的两年内又相继收购了两家做分销业务的公司Superior和GDI（“Old” Able Labs的制造与Superior和GDI的结合没有产生预期的战略优势。GynaGen分别于2000年12月和2001年2月出售了GDI和Superior）。

2001年5月18日DynaGen正式更名为Able Laboratories, Inc.。合并时，“Old” Able已经获得了8个FDA批准的ANDA，另外有12个ANDA等待批准。新Able的首次产品召回发生在合并的第一年。

2002年3月20日Able发布新闻稿，宣布法院已经解除了合意判决，新闻稿中声明：

Able自1992年4月以来一直在合意判决下运作。判决中指定的个人不再受雇于Able。在过去的3年中，公司管理层在运营和财务方面做出了实质性承诺，以改善工厂和设施，从而改善运营。为了确保持续遵守cGMP，Able进行了重要的管理变革，聘请了解并遵守cGMP规范的雇员，并制定了强制执行的cGMP操作规程。此外，公司已经开始并继续定期为员工提供cGMP培训。

总裁兼首席执行官Jay Wadekar说，“我们非常高兴合意判决的解除。我们邀请了遵守cGMP人员加入管理团队作为关键任务。合意判决的解除是对我们努力的肯定，我们将继续致力于保持最高质量的产品和运营”。

合意判决解除后，Able的收入明显增长，公司于2003年2月在美国上市。2003年Able签租了新的工厂并收购了LiquiSource和South Plainfield，将业务从片剂、胶囊剂和栓剂等扩展到液体制剂。从1998年到2004年，Able的营业收入稳步增长。

Able公司1998年-2004年的营业收入

第二章 盖子从内部揭开

2004年1月，FDA就上市后不良药品经验的合规问题对Able展开检查，并于4月19日发出警告信，主要缺陷包括：

• 企业未向FDA提交收到的27个不良药品经验报告。这27个报告是从2002年1月4日到2004年1月16日期间企业收到的。
• 企业没有制定完整的书面程序监督、接受、评估和向FDA报告上市后药物不良体验（PADE）。

但是，Able并没有在意FDA的警告信，也没有采取任何措施解决这些系统性问题。

随着公司的快速发展，2004年4月，Able聘请了一位资深专家负责产品开发，随后这名专家发现Able在数据方面无所顾忌的大胆操纵，在多次向公司管理层反馈无果后，便向美国FDA报告了问题，从此揭开了Able快速发展的奥秘 — 可以快速产生任何需要的数据，用各种方式。

从2005年1月起，Able陆续召回其产品。

• 1月，Able召回了75，000瓶的甲硝唑胶囊和片剂。
• 2月，Able召回了200万单位的盐酸异丙嗪栓剂。
• 3月，Able对内宣布正在接受Lachman consultants对公司的质量控制记录进行审查。
• 4月5日，Able召回了近29,000包装的丙氯拉嗪。同天还召回了3,034包装的阿替洛尔片。

2005年5月2日开始，4名FDA检查员在8周内对Able进行了29次访问，就稳定性、纯度、一致性和不良反应的数据摘要与实验室笔记本和化学验证检测进行了比较。但是在5月6日Able宣布与InvaGen, Inc.签署了仿制药研发协议，涉及的6种产品，市场估值为103亿美元。

第三章 行业新星快速陨落

似乎就在昨天，Able Laboratories坐拥仿制药行业，拥有46种最成功的仿制药，年产量达10亿剂。然而从2005年5月中下旬开始迅速陷入停滞状态，5月19日，Able内部发布消息暂停其所有产品的销售，5月23日，Able宣布召回其所有产品并暂停所有生产。由于没有产品可以出售且停止生产，5月中旬以来Able的股票价格立即暴跌85%。5月27日，Able宣布裁员200人。

Able公司2005年5月的股票价格走势

从1991年到2005年的14年间，Able在合规方面遇到了很多问题，包括超过10次的产品召回、销售掺假、错贴标签或药效不足的指控，药物的严重不良反应瞒报、在没有药效证据情况下延长有效期、将错误包装的药物放行到市场等。但这次不同不到半年的时间，一个即将成为行业独角兽的公司就因为快速膨胀中产生的奇怪自信 — 无视法规和FDA，而吞下了灰飞烟灭的后果。

7月1日和6日，就5、6月的检查FDA给Able给出了长达15页的483表，其中包含了12个观察项，涉及质量控制系统、报告、实验室控制系统和生产缺陷。观察项包括：
观察项1：企业的质量控制部门无权全面调查发生的错误。因此，企业向市场放行了不符合FDA标准的产品。
观察项2：企业没有拒绝因不符合既定标准、规范和质量控制标准应被拒绝的药品。这些药品被反复测试，直到获得满意的结果，企业只报告了通过的结果而没有报告失败的结果。
观察项3：企业在提交给FDA的批准后报告中没有披露不利信息。具体而言，企业提交的年度报告中没有涉及可能会影响FDA之前关于药物安全性或有效性结论的新的化学或物理性质调查信息。在5份年度报告和一份预先批准补充材料中，企业没有报告超标结果，而是通过的数据点。由于企业提交的错误数据，最终撤回了这些新药申请。
观察项4：企业在收到放行批次未达到申请中设定的质量标准的消息后，未能在3个工作日内向FDA提交现场警报。且SOP中未规定发布现场警报。
观察项5：企业没有在实验室记录中记录确保符合既定质量标准和规范的所有检测的完整数据。
观察项6：企业没有检查计算机和其它记录的输入和输出是否准确。企业没有对药品分析过程中使用的仪器进行审核，样品注射、加工方法和样品称量未在中间产品、成品和稳定性样品检测过程中报告样品结果的准确性进行审核或验证。
观察项7：企业没有就“对无法解释的偏差和批次或其它组成不符合质量标准进行调查”。
观察项8：员工未接受cGMP和cGMP相关书面规程的培训。特别是，企业的质量控制实验室分析人员没有接受过质量控制程序常规培训，例如对OOS的调查程序。
观察项9：企业对无法解释的缺陷或OOS结果调查进行了书面记录，但是有些报告中缺少结论和后续行动。企业对303087A批次的盐酸哌甲酯缓释片（20毫克）的稳定性试验失败的调查不完整。企业的结论是分析人员技术问题，原始的失败结果无效，但没有提供证据证明失败结果无效，也没有任何文件证明纠正措施已完成，或者对同一个分析人员进行相同检测的产品的其它批次获得的数据进行任何审查。
观察项10：没有质量控制部门的责任和规程的书面形式，也没有得到充分遵守。
观察项11：企业没有遵守既定的实验室控制机制。例如，企业没有按照SOP#QC-011-03中要求首先进行调查再重新检测样品，使用重新检测的结果作为其报告的检测结果。此外，SOP#QC-006-01要求企业在开始检测之前记录要执行的重新检测次数，以便建立明确的限制，超过该限制就不允许进行额外的检测。企业没有记录此规程要求的重新测试次数。
观察项12：企业没有建立控制规程，这些规程可以验证可能导致中间产物和药品特性变化的生产工艺的性能。

7月22日，Able宣布从纳斯达克美国全国市场退市，于7月28日生效。

8月15日，Able透露该企业产品可能无法再回到市场上。

11月1日，Able与Sun Pharmaceutical Industries, Inc.（SPIL）签订资产出售协议，SPIL以23,145,000美元收购Able绝大部分资产。

11月10日，破产法院批准了Able出售协议，但规定其需要进行部分修改。

12月23日，Able正式破产，出售其资产。

109页股东起诉书请见此处。

这些观察项读起来多么的熟悉。历史似乎总在重复自己。前车之鉴何时能彻底改变业界对合规的重视？多读些历史也许会有帮助。

作者：识林-木兰
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。