首页 > 资讯 > 欧盟报告全面总结沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训

出自识林

2020-06-25

欧盟药品管理局（EMA）于 6 月 23 日发布题为《从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训》的报告，这可能是自 2018 年夏天在缬沙坦中发现致癌性亚硝胺杂质以来由监管部门发布的最为全面详细的一份报告。

报告长达 98 页，对整个事件进行了回顾，总结的建议旨在阐明参与药品生产的公司的角色和职责，并修订了有关控制杂质和 GMP 的指南。建议还涵盖了一旦发现杂质的管理，与患者和医护人员的沟通以及国际合作。这些建议有助于监管机构和企业在未来更好地预防和减轻亚硝胺杂质和其它杂质的风险。尽管审查工作的重点是沙坦类中的亚硝胺，但这些建议适用于所有药品，有助于减少其它药物中存在杂质的风险，并确保监管者为应对未来非预期杂质的出现做好准备。

根据动物研究，亚硝胺被归类为可能的人类致癌物。欧盟监管机构在 2018 年中期首先发现这些杂质出现在某些沙坦类药物中。这一发现导致了迅速的监管行动，包括召回药品和停止使用某些制药商生产的原料药等措施。欧盟于 2019 年 4 月完成了后续审查，确定了亚硝胺的来源，并规定了针对沙坦类药物的新生产要求。

报告列出的建议包括对指南的若干修订或澄清，以及在实施过程中可能对立法进行的修改。建议所涵盖方面的更多详细信息单独发布在“技术背景”文档中。在实施建议时，监管机构可以参考“技术背景”中的详细信息。下面我们一起来看看建议采取的措施以及“技术背景”内容的目录。报告全文可登录识林或 EMA 网站阅览。

建议

A. 指南修订

上市许可持有人（MAH）和生产商职责指南

为确保 MAH 和生产商履行其产品质量方面的法律责任，经验教训总结小组建议欧洲监管网络采取步骤，更新质量、生产和 GMP 方面的指南。对指南（和适用法律）的审查应：

1）在药品的整个生命周期中，明确MAH、成品制剂生产商、API生产商、ASMF持有人和API CEP持有人的责任，包括质量、安全性和有效性的责任。需要澄清的责任领域包括质量管理体系、人员、文件、供应商资质、合同和技术协议以及质量缺陷、投诉和产品召回的管理。

2）改善CEP或ASMF持有人与MAH之间关于API生产、生产工艺和生产中使用的物料中杂质形成的信息交换，以便MAH可以对包括API在内的产品质量负全部责任。

3）提高生产和进口许可持有人、MAH、CEP和ASMF持有人对于进行彻底的开发研究的重要性的意识以及对工艺和产品知识的了解，以加强对整个供应链的监督。

4）加强MAH和API生产商之间的质量协议；要求对API和中间体生产商进行更有效的审计；提高质量受权人声明系统的可靠性，以便MAH可以对API和中间体生产商进行有效的监督；并改善成品中API的供应链可追溯性。

5）审核欧盟变更指南中有关与添加或变更API生产商和生产工艺（包括ASMF和CEP中记录的变更）相关的变更条件/文档的要求。

6）要求MAH在其申报资料中包括API生产商提供的杂质数据和信息，这一要求与原料药文件的提交方式无关（例如，通过ASMF或CEP）。

7）如果不能适当确保产品质量，请确保MAH以及生产和进口许可持有人受到有效、相称和劝诫性的处罚（根据第2001/83 / EC号指令第111条第8款）。

控制杂质的指南

关于控制杂质的指南和相关立法，经验教训总结小组建议：

8）监管网络发布有关N-亚硝胺杂质和其它同类相关化合物的潜在来源的详细信息。

9）欧洲药典委员会继续修订其有关药用物质的总则，增加新的要求，以降低N-亚硝胺的风险。

10）监管网络审查欧盟关于活性物质化学的指南，以期就如何防止产生同类相关化合物并采取充分的污染风险降低措施提供建议。可能会要求MAH作为监管申报的一部分提交拟议生产工艺和缓解措施的理由。

ICH 指南

关于ICH指南，经验教训总结小组建议ICH考虑进一步澄清以下指南的必要性：

11）ICH M7，以阐明如何控制杂质，实施缓解措施并为相关同类化合物设定限制，以及考虑将指南追溯应用于较旧的产品。

12）ICH Q7，包括对可能是相关同类杂质来源的试剂或回收工艺的使用以及所需的缓解措施的澄清。

13）ICH Q9，就什么构成风险评估以及如何进行评估提供澄清和/或培训材料。

GMP 指南

关于现有指南以及 GMP 和检查领域的相关立法，经验教训总结小组建议监管网络更新或准备更多指南以：

14）明确对技术转移和供应商资质的监管期望。

15）明确对原料药生产设施、设备、公用系统和工艺的确认和验证的监管期望。

16）确保在给定药品批次生产过程中使用的原料药和辅料样品的保存和可用，并考虑加强原料药取样法律依据的可能性。

17）确保API和成品制剂之间具体到批次的供应链可追溯性。

取样和检测指南

关于取样和检测，经验教训总结小组建议监管网络审查现有程序、指南以及适用的立法和可用资源，以便：

18）在处理重大事件时，加强欧洲药品质量管理局在检测工作（协调，检测和沟通的优先排序）的中央管理中的作用。

19）确保官方药物控制实验室拥有足够的检测资源，并且配备有现代化的仪器，可以分析痕量的诱变杂质。

20）支持欧洲药品质量管理局集中收集参照材料，以处理重大事件，并通过紧急基金为这项活动提供资金。

21）在行业采取纠正措施后，促进对可能含有N-亚硝胺杂质的产品进行协调的市场监督。

B. 外部沟通的改善

关于与公众（包括患者和医疗专业人员）的交流，经验教训总结小组建议监管网络中的沟通团队：

22）实施沟通的最佳实践，并使用更多沟通工具（例如社交媒体）来改善沟通的内容、清晰度、表达方式、时间安排和传播。改进措施可能包括，根据出现的问题类型，提供更具体的细节（例如，受影响的药品批号，如果适用），在解释风险时提供更多背景信息，以及促进沟通团队和其他利益相关者之间的合作。

C. 国际合作

经验教训总结小组建议监管网络采取措施，扩大与包括主要出口国在内的世界各地监管机构之间的国际合作。为此，监管网络应：

23）一旦发现重大事件，应考虑例行成立战略小组（就像在沙坦案中一样）。

24）促进监管网络与其他监管机构之间交换商业机密信息。

25）交换信息，协调和共享与评估、GMP检查、采样和检测、专家建议、监管决策、与患者的沟通和建议有关的工作。

26）在发生需要国际合作的重大事件时，在EMA委员会全体会议上让国际合作伙伴系统地参与相关讨论（如EMA审查沙坦类期间所做的那样）。

D. 数据解决方案

经验教训总结小组建议监管网络改进或填补现有数据库，并在必要时开发或获取欧盟范围的数据库和信息技术解决方案。监管网络应：

27）开发或获取用于致突变性评估的数据工具，供国家主管部门和EMA的审评人员使用。

28）使用成品制剂和原料药生产商的信息填补用于集中和国家授权产品的现有数据库或链接的存储库，以便在所有欧盟市场中建立API和成品生产商以及医药产品之间的联系，将ASMF和CEP的潜在使用考虑在内。

29）在处理需要采取统一方法的欧盟范围内的质量事件时，建立在EMA和国家主管部门之间捕获和共享信息和决策的工具。

30）建立与国际伙伴共享信息的工具。

E. 培训

关于监管网络内的培训，经验教训总结小组建议监管网络：

31）为质量审评人员提供有关诱变杂质（尤其是同类化合物）的鉴定和化学、控制策略和非临床方面的培训。

32）提供有关快速警报网络（Rapid Alert Network）和事件审查网络（Incident Review Network）的功能和作用的培训，并确保对被视为“危机”的案件管理有共识了解。

33）向审评人员提供培训，以确保在审评较旧产品的未决许可或变更申请时，将有关控制杂质（尤其是N-亚硝胺杂质）的未来指南考虑在内。

F. 其它注意事项

经验教训总结小组还提出了其他建议，以改善监管流程和操作程序。小组建议监管网络考虑以下方法：

34）开发基于风险的模型，以触发API生产商的批准前检查。

35）制定统一的操作程序，以在GMP检查期间对原料药进行采样。

36）为GMP检查员准备指南，以在API生产商检查期间验证为减少非预期杂质的存在而采取的措施。

37）制定更好的策略，以便在处理质量缺陷时识别平行进口/经销的产品。

38）修订现有程序，以建立一个供快速警报网络和检查员在管理关键质量缺陷案件期间需要检查时共享反馈的程序。

39）确保对监管网络中的“质量缺陷”一词达成一致且统一的定义。

40）改进为欧洲网络中涉及事件管理的各个小组维护一个联系人列表的系统。

下一步

根据经验教训小组的建议，欧洲药品监管网络将考虑采取措施，保护欧盟药品的质量免受N-亚硝胺和其他杂质的影响。这些建议还将纳入其它与N-亚硝胺相关的举措，例如于2019年9月开始执行的第5条第3款程序，以向MAH和含有化学合成原料药的药物生产商提供指导。这些其它举措的结果也可以补充这项工作的建议。

对于那些影响国际指南或与国际伙伴开展的活动的建议，监管网络将考虑在适当的论坛上进行讨论。

这次经验教训的建议是欧洲药品监管网络的建议。鼓励其他利益相关者进行类似的演练，并考虑他们应采取的行动。

技术背景目录

缩略词表

1. 简介

2. 防止诱变杂质的存在

2.1 控制诱变杂质的现行指南

2.2 N-亚硝胺的化学性质

2.3 沙坦和其它药物中的 N-亚硝胺存在的根本原因

2.4 经验教训

3. 有效地处理事件

3.1 当前事件管理框架

3.2 对 N-亚硝胺存在的应对

3.3 经验教训

4. 加强市场监督

4.1 取样和检测

4.1.1 当前取样和检测框架

4.1.2 沙坦事件应对中面临的挑战

4.1.3 取样和检测措施的结果

4.1.4 经验教训

4.2 GMP 检查

4.2.1 当前检查框架

4.2.2 沙坦事件应对面临的挑战

4.2.3 应对沙坦事件所执行的检查

4.2.4 经验教训

5. 与公众沟通

5.1 欧盟和国家沟通策略

5.2 EDQM 沟通策略

5.3 国际合作

5.4 公众和媒体应对

5.5 经验教训

6. 与国际伙伴合作

6.1 交换机密信息和策略

6.2 应对沙坦事件的国际合作

6.3 协调应对 N-亚硝胺污染的挑战

6.4 经验教训

整理：识林-椒
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