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国际药政每周概要：欧洲监管科学研究平台；ICH 蒙特利尔大会，M15模型引导药物研发，E6(R3)GCP 附件2；FDA 寡核苷酸药物非临床安全性评估，AI 在药物警戒中的使用，等
出自识林
国际药政每周概要：欧洲监管科学研究平台；ICH 蒙特利尔大会，M15模型引导药物研发，E6(R3)GCP 附件2；FDA 寡核苷酸药物非临床安全性评估，AI 在药物警戒中的使用，等
2024-11-20
【监管综合】
11.15【EMA】欧洲监管科学研究平台
该概念文件提出了创建欧洲监管科学 研究平台的建议。欧洲监管科学研究平台的目标是通过促进学术监管科学研究人员与欧洲及其他地区监管机构之间的对话和合作，推进和加速监管科学研究，解决监管科学研究问题，提高研究质量和影响力，以改善监管实践和药物开发。
该平台旨在推进和加速监管科学研究，提高研究和成果的质量和影响力，从而改善药品和相关器械或者其他技术的的监管实践、标准、开发和使用。这包括有助于确定药品开发、药品开发工具和方法以及监管决策中可从研究中受益的新问题和反复出现的问题，为这些监管科学研究需求提供信息，交流方法和最佳实践经验，并促进将结果转化为实际解决方案。平台还将有助于提高产出的实用性，并将支持将解决方案转化为监管者和开发者的工作。该平台还旨在促进对话，并促进欧洲及以外的监管科学研究人员和监管机构之间的合作。
平台将提供一种独特的系统方法，作为学术和非营利性研究组织与从事监管科学研究的监管机构之间的机制，与监管机构讨论和就重要的监管科学研究需求进行合作，并优化研究成果及其对监管实践、标准、药品开发和使用的影响。该平台的重点应放在有关药物开发和评估、药物类别以及药物开发工具和方法的横向研究问题上。
11.14【ICH】新闻：ICH大会，加拿大蒙特利尔，2024年11月
大会上公布了 ICH 制定或修订一些指南的进展情况：
ICH E11A《儿科外推》指南 也已进入第 4 阶段，E11A 指南提供了一个使用外推法来支持儿科药物 研发的框架。该框架描述了理解现有信息的迭代过程，告知研发所需的信息差距，以及在需要时生成额外信息的方法，并推荐了评估影响确定参照人群和儿科目标人群之间疾病相似性、药物药理学 和治疗应答的因素的方法。
参见资讯： ICH 大会推进模型引导药物研发以及 GCP 附件2等指南草案
11.14【WHO】糖尿病预防和控制全球监测指南 - 框架、指标和应用
WHO明确了糖尿病预防和控制的全球监测框架，强调了监测的重要性，并规定了具体的监测指标。新增了糖尿病预防和控制的关键指标，包括血糖控制、并发症发生率等，以评估糖尿病管理的效果。强调了数据收集的标准化和分析的重要性，以确保全球监测数据的可比性和准确性。鼓励各国根据监测结果制定和调整糖尿病预防和控制政策，以提高公共卫生干预的效果。强调了国际合作在糖尿病预防和控制中的作用，提倡各国共享经验和资源，共同应对糖尿病挑战。
11.15【EMA】监管科学研究需求
11.15【WHO】WHO 总干事在第四届 AMR 部长级会议上的讲话 - 2024年11月15日
11.15【FDA】FDA 综述：2024年11月15日
11.13【WHO】全球糖尿病病例在过去几十年中增至四倍，需要采取紧急行动
11.11 【EMA】关于2024年12月通过紧急和标准程序申请 EMA 证书的安排的通知
【注册、审评、审批】
11.14【FDA】批准首个基因疗法用于治疗芳香族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症
美国 FDA 于 2017 年批准了首个基因疗法 — 诺华的 Kymriah。现在七年过去了，这个领域的创新随着 PTC 公司的 Keblidi 的获批达到了新高度，这是美国首个直接在大脑中给药的基因疗法。根据 PTC 公司表示，这种一次性疗法获得 FDA 批准用于治疗极为罕见的疾病芳香族L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症，这是一种致命的遗传性疾病，在生命的头几个月内表现为身体、精神和行为方面的严重残疾。
Kebilidi 通过一次手术中的四次输注将功能正常的人类多巴脱羧酶（DDC）基因直接注射到大脑的壳核，以促进 AADC 酶并恢复多巴胺的产生。DDC 基因位于 7 号染色体上，提供制造 AADC 酶的指令。Kebilidi 应在专门从事儿科立体定向神经外科（这是一种使用成像和特殊设备将疗法输送到大脑特定区域的技术）的医疗中心进行输注。PTC 称，在研究中，通过微创神经外科手术递送 Kebilidi 后观察到多巴胺的从头合成，从而逐步完成运动发育里程碑。
参见资讯： FDA 批准首个脑部基因疗法 Kebilidi
11.15【FDA】FDA 批准 revumenib 用于 KMT2A 易位的复发或难治性急性白血病
11.14【FDA】FDA D.I.S.C.O. 快讯：FDA 批准 Keytruda（帕博利珠单抗）用于不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤
11.12【FDA】MAPP 6004.3 联邦食品、药品和化妆品法案第505(o)(4)节规定的安全性标签变更
11.12【PMDA】药品 修订注意事项 页面更新
【研发与临床】
11.14【ICH】M15 模型引导药物研发的一般原则
指南提供了对源自模型引导药物研发（MIDD）的证据（以下简称“MIDD证据”）的计划、模型评估和文件记录的一般性建议。为MIDD证据建立了一个统一的评估框架（包括相关的术语）。
ICH 在指南中对 MIDD 的定义为战略性地使用计算建模与模拟（M&S）方法，整合非临床和临床数据 、先前信息和知识（例如，药物和疾病特征）以生成证据。指南定义了MIDD证据评估框架，为决策制定提供依据（第2节），及其在“计划和监管相互作用”到“实施、报告和提交”的整个过程中的使用。该序列分为五个不同的活动。 下表1提供了这些活动与指南相关章节和小节之间的联系。
11.14【ICH】E6(R3) 药物临床试验质量管理规范 - 附件2
ICH E6(R3)附件2阐述了由于更多地使用更广泛的设计元素和数据源而引起的GCP 考虑因素。附件2提供了额外的GCP考虑因素，重点介绍了包含去中心化要素、实用要素和/或真实世界数据 （RWD）的试验示例。临床试验可能包含上述一种或多种设计要素和数据源。 附件2并非涵盖所有设计要素，因为临床试验生态系统可能会继续发展，使用的操作方法和数据源可能会扩大。
就附件2而言，临床试验 中的去中心化要素是指在研究者 所在地以外进行的与试验相关的活动（例如，在试验参与者家中、当地医疗中心或流动医疗单位进行的试验访视，或使用数字健康技术（DHT）远程进行数据采集时）。临床试验中的务实要素是将临床实践的各个方面整合到试验的设计和实施中（例如，简化的方案和简化的数据收集）。纳入临床试验的RWD包括使用从临床试验之外的各种来源收集的与患者健康状况相关的数据（例如，电子健康记录（EHR）、登记处、索赔数据）。 这些来自RWD的数据可以以多种方式使用，包括但不限于，确定终点或结局或作为外部控制。
11.13【FDA】指南草案 基于寡核苷酸的疗法的非临床安全性评估
指南具体概述了 FDA 对单链或双链寡核苷酸的想法。这些寡核苷酸可能是合成的或天然衍生的，具有天然或经过修饰的主链或核苷结构，可增加或减少蛋白质的表达和/或功能。
FDA 指出，该指南可能涉及反义、小干扰 RNA、microRNA、转移 RNA、诱饵和适体等寡核苷酸。然而，免疫刺激寡核苷酸，如通过 Toll 样受体起作用的 CpG 基序，以及 CBER 监管的产品，如 DNA/RNA 疫苗、病毒递送的寡核苷酸、信使 RNA 和用于基因编辑的 RNA，不在本指南的涵盖范围内。
一般来说，FDA 会要求申办人对其寡核苷酸进行某些安全性评估，并考虑其活性模式。FDA 指出，寡核苷酸药物可能使用几种活性模式来实现相同的药理作用。它们通常包含与细胞内核酸的靶序列互补的核苷酸碱基序列。
指南草案侧重于两种类型的一般安全性评估。第一种涉及靶向效应，也称为夸大药理学 ，这是由于目标靶点的不良药理作用而导致的安全性问题。FDA 表示，当有一个或多个测试产品对正在开发的药物具有药理学反应时，应在至少一个测试产品中表征和一般评估与靶向效应相关的安全问题的潜在影响。
参见资讯： FDA 发布寡核苷酸药物的非临床安全性评价指南草案
【GxP 与检查】
11.15【FDA】483 日本 Takeda Pharmaceutical Company Limited
11.15【FDA】483 日本 Astellas Pharma Inc
11.15【FDA】进口禁令 66-40 新增中国 杭州慧吉生物科技有限公司、印度 Bhargava Phytolab Private Limited；更新印度 Intas Pharmaceuticals Limited
11.12【FDA】警告信 法国 Multaler et Cie SAS
11.12【FDA】483 美国 US Specialty Formulations LLC
11.12【FDA】483 美国 IntegraDose Compounding Services LLC
11.12【FDA】进口禁令 66-40 新增中国 浙江优全护理用品科技股份有限公司
11.12【FDA】警告信 美国 Owens & Minor, Inc. dba American Contract Systems, Inc.
11.12【FDA】警告信 中国 浙江启美化妆品有限公司
11.12【EudraGMDP NCR】印度 Maxheal Pharmaceuticals (India) Limited
【仿制药和生物类似药】
11.15【WHO】新增 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯/左炔诺孕酮/炔雌醇 BE 指南
11.14【FDA】仿制药计划月度和季度活动报告（2024财年）更新
【安全性】
11.15【FDA】音频转录：Robert Ball 博士谈人工智能在药物警戒中的必要性
FDA最近宣布了新兴药物安全技术计划，旨在促进关于人工智能 在药物警戒 中的应用的讨论和相互学习。一种药物被批准后，可能会出现新的安全性问题。 药物警戒涉及与这些不良事件 的检测、评估和理解相关的所有科学和数据收集活动。 这个过程包括范围广泛的科学方法和数据源。
人工智能提供了做到这一点的潜力。 制药行业正在探索的一个领域是使用人工智能来处理个案安全性报告 （ICSR）。 这些报告是新安全信息的重要来源，是全球监管机构的要求。通过应用人工智能，我们可以快速处理来自多个来源的数据，可能有助于更有效地识别不良事件。 AI还可以帮助企业准备ICSR，从而更快地报告和评估它们。ICSR报告的数量庞大，案件处理是一个巨大的挑战。AI可能有助于自动化任务，例如识别需要提交给FDA的病例或确定事件的严重性。 这不仅可以节省时间，还可以让我们的安全评估人员更多地关注对公共健康有影响的复杂任务，而不是从ICSR中提取和组织信息。
11.13【PMDA】MHLW 药品和医疗器械安全信息 2024年度 更新
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适用岗位及工作建议：
RA（注册） ：必读。需了解EMA平台的最新动态，更新注册策略和文件。研发（R&D） ：必读。应关注平台对研发项目的影响，调整研究方向。QA（质量管理） ：必读。需根据平台要求优化质量管理体系。适用范围：
文件要点总结：
平台目标与功能 ：明确了欧洲监管科学研究平台的目标，包括促进监管科学的发展和创新，以及提高药品监管效率。合作与共享 ：强调了平台鼓励各利益相关方之间的合作与知识共享，以推动监管科学的进步。监管科学项目 ：规定了平台将支持的监管科学项目类型，特别关注那些能够解决当前监管挑战的项目。数据保护与隐私 ：新增了对数据保护和隐私的重视，要求在研究中严格遵守相关法规。透明度与公开 ：鼓励平台的透明度和研究成果的公开，以增强公众信任和监管透明度。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需提前规划提交EMA证书申请的时间，确保符合紧急和标准程序的时间要求。研发（R&D） ：必读。需了解证书申请流程的变化，以便及时调整研发计划。适用范围：
文件要点：
假期安排： EMA将于2024年12月20日至2025年1月5日关闭。紧急程序： 2024年12月13日前提交的紧急程序请求将在2024年底前处理；之后提交的请求不能保证在年底前处理，且可能需支付标准程序费用。标准程序： 2024年12月3日前提交的标准程序请求将在2024年底前处理；之后提交的请求可能推迟至2025年1月6日或之后处理。提交暂停： 2024年12月31日至2025年1月5日期间，紧急和标准程序的证书请求提交将被暂停。新规定实施： 2025年1月6日起，将根据新的收费规定和预支付系统接受新的提交，届时将适用新的法规（EU）2024/568。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
RA（注册） ：必读。需关注监管科学研究需求，更新注册策略，确保符合EMA的最新要求。研发（R&D） ：必读。应根据EMA的研究方向，调整研发计划，优化产品开发流程。QA（质量管理） ：必读。需确保质量管理体系与EMA的监管科学研究需求保持一致。适用范围：
文件要点总结：
监管科学研究需求更新： EMA强调了对监管科学研究需求的更新，以适应药品监管的新挑战。创新药和仿制药研究： 明确了对创新药和仿制药监管科学研究的具体需求，以提高药品审批效率和安全性。生物制品和疫苗研究： 特别提到了生物制品和疫苗的监管科学研究需求，强调了对这些领域的关注。数据科学和信息技术应用： 鼓励在监管科学研究中应用数据科学和信息技术，以提高监管决策的质量。跨学科合作： 规定了加强跨学科合作的重要性，以促进监管科学的发展和创新。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：负责跟踪和响应FDAAA SLC通知，确保药品标签变更符合FDA要求。QA ：监督标签变更流程，确保符合FDAAA SLC规定和时间框架。研发（R&D） ：在新安全信息（NSI）出现时，参与评估是否需要FDAAA SLC。市场（Marketing） ：了解标签变更对市场的影响，参与沟通策略的制定。工作建议：
注册（RA） ：密切关注FDAAA SLC通知，及时准备和提交标签补充申请或反驳声明。QA ：确保所有标签变更流程符合FDA规定，监控30天回应期限。研发（R&D） ：在NSI出现时，评估是否需要FDAAA SLC，并与注册部门合作。市场（Marketing） ：参与标签变更的沟通策略，评估对市场的影响。适用范围：
文件要点：
FDAAA SLC要求 ：CDER将要求在标签中包含新安全信息（NSI），并由指定权威人士决定。讨论期限 ：CDER将决定是否批准补充申请或启动30天讨论期来审查申请持有人提出的标签变更或反驳声明。药品类别的FDAAA SLC ：当NSI影响整个药品类别时，CDER将要求每个药品进行FDAAA SLC。FDAAA SLC命令 ：在发送FDAAA SLC通知信后，如果申请持有人未能在30天内提交补充申请或反驳声明，或CDER不同意其标签变更，CDER将发出FDAAA SLC命令。REMS的修改 ：如果FDAAA SLC导致已批准的风险评估和缓解策略（REMS）的修改，CDER将通知申请持有人两项要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
研发（R&D） ：必读。应根据指南更新研发流程，确保非临床安全性评估符合FDA要求。临床（Clin） ：必读。在临床试验设计时，需考虑非临床安全性数据对试验方案的影响。注册（Reg） ：必读。在准备注册文件时，应包含符合指南要求的非临床安全性评估数据。适用范围：
文件要点总结：
非临床安全性评估要求： 明确了基于寡核苷酸的疗法在非临床阶段必须进行的安全性评估，强调了评估的系统性和全面性。毒理学研究设计： 规定了毒理学研究的设计原则，包括剂量选择、给药途径和持续时间等关键因素。遗传毒性和生殖毒性评估： 特别强调了对遗传毒性和生殖毒性的评估要求，以及在特定情况下的豁免条件。免疫原性和免疫毒性考量： 新增了对免疫原性和免疫毒性的考量，要求在非临床研究中进行评估。长期毒性和致癌性研究： 鼓励进行长期毒性和致癌性研究，以全面评估基于寡核苷酸疗法的潜在风险。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南：
必读岗位 ：
临床研究（Clinical）：负责儿科临床试验设计和数据解读。 注册（Regulatory Affairs）：负责儿科药物的注册申报和监管策略制定。 研发（R&D）：参与儿科药物的早期研发和临床前研究。 工作建议 ：
临床研究：确保儿科临床试验设计符合E11A指南要求，合理外推成人数据。 注册：熟悉E11A指南，为儿科药物注册提供科学依据和监管策略。 研发：在药物研发早期考虑儿科适应症，评估外推成人数据的可行性。 适用范围 ：
要点总结 ：
儿科外推原则 ：明确了儿科药物研发中成人数据外推的科学原则和方法。数据外推条件 ：规定了成人数据外推至儿科人群的条件，包括药物作用机制、药代动力学和疗效终点的相似性。外推数据要求 ：强调了外推数据的质量和完整性，以及对成人和儿科人群数据的比较分析。监管策略 ：提出了监管机构在儿科药物研发中的策略和考量，包括外推的合理性和风险管理。临床试验设计 ：鼓励在儿科药物研发中采用创新的临床试验设计，以支持数据外推。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
临床（Clinical） ：必读。需理解GCP原则，确保临床试验设计和执行符合规范，特别是在使用远程和分散元素时。注册（Regulatory Affairs） ：必读。需掌握ICH E6(R3)附件2的要求，以便在注册申报中正确应用GCP。质量保证（QA） ：必读。需监督临床试验的质量管理，确保所有操作符合GCP。适用范围：
文件要点总结：
GCP的适用性与演变 ：强调GCP原则适用于各种临床试验类型、设计和环境，包括那些融入分散元素、实用元素和/或真实世界数据（RWD）的试验。IRB/IEC的伦理考量 ：明确IRB/IEC在评估包含分散、实用元素和/或RWD的临床试验时，应特别关注参与者的隐私和数据安全。知情同意的适应性 ：强调知情同意过程应适应试验设计元素，可能包括远程获取知情同意，并确保参与者身份的确认。试验用药品管理 ：规定了试验用药品管理的各种方法，包括供应、存储、分发、管理、返回、责任文件、销毁或替代处置。数据来源与隐私保护 ：强调在利用多种数据源时，需特别注意数据安全漏洞，包括网络安全和数据隐私保护。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D） ：必读。负责模型引导药物研发（MIDD）的规划和实施，确保模型的适用性和评估。注册（Reg） ：必读。负责与监管机构沟通，提交MIDD证据，并根据监管要求调整MIDD计划。临床（Clin） ：必读。参与MIDD证据的生成，以支持临床决策和药物开发。工作建议：
研发（R&D） ：在规划MIDD时，明确模型的目标问题（Question of Interest），并根据模型风险和影响评估结果调整模型评估要求。注册（Reg） ：在与监管机构的互动中，使用评估表（assessment table）作为沟通工具，提高透明度，并在规划阶段理解MIDD。临床（Clin） ：在临床研究中，利用MIDD证据支持决策，特别是在模型风险和影响较高时，需与监管机构进行早期对齐。适用范围：
文件要点总结：
MIDD证据评估框架： 明确了MIDD证据评估的关键要素，包括目标问题、使用背景、模型影响、错误决策后果、模型风险和模型影响。模型评估： 概述了模型评估的元素，包括验证、验证和适用性评估，并提供了一般性建议。MIDD规划和提交： 提供了模型分析计划（MAP）和模型分析报告（MAR）的建议，以及监管互动和提交的文件要求。监管互动： 鼓励在MIDD规划和证据提交阶段与监管机构进行早期和多学科的互动，特别是在模型风险和/或模型影响预期较高时。技术标准和模型评估： 强调了模型评估应遵循当前接受的标准和/或科学实践，并与模型风险相称。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位解读：
QA（质量保证） ：必读。确保产品质量符合WHO指南要求。注册（注册专员） ：必读。了解注册过程中的生物等效性研究要求。研发（研发部门） ：必读。指导药物开发过程中的生物等效性研究设计。适用范围：
文件要点总结：
生物等效性研究设计： 明确了恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯/左炔诺孕酮/炔雌醇组合药物进行生物等效性研究的设计要求。剂量选择： 强调了在生物等效性研究中选择适当剂量的重要性。样本采集与分析： 规定了样本采集的时间点和分析方法，以确保数据的准确性和可靠性。统计方法： 新增了对生物等效性研究中统计方法的具体要求，以评估等效性。质量控制： 鼓励实施严格的质量控制措施，以保证研究结果的科学性和合规性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
公共卫生专家（PH） ：必读。应根据指南更新糖尿病预防和控制的监测框架，确保公共卫生政策与WHO标准一致。临床医生（MD） ：必读。需了解糖尿病监测的新指标，以便在临床实践中应用，提高患者管理质量。流行病学研究者（Epi） ：必读。应将新指标纳入研究设计，以评估糖尿病预防和控制的效果。适用范围：
文件要点总结：
监测框架更新： WHO明确了糖尿病预防和控制的全球监测框架，强调了监测的重要性，并规定了具体的监测指标。指标设定： 新增了糖尿病预防和控制的关键指标，包括血糖控制、并发症发生率等，以评估糖尿病管理的效果。数据收集与分析： 强调了数据收集的标准化和分析的重要性，以确保全球监测数据的可比性和准确性。政策制定与实施： 鼓励各国根据监测结果制定和调整糖尿病预防和控制政策，以提高公共卫生干预的效果。国际合作与支持： 强调了国际合作在糖尿病预防和控制中的作用，提倡各国共享经验和资源，共同应对糖尿病挑战。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
