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加速批准艰难撤销：FDA否决荟萃分析结果，维持Makena撤销意见
出自识林
加速批准艰难撤销：FDA否决荟萃分析结果，维持Makena撤销意见
2021-03-30
美国 FDA 上周发布通告 表示，最近发表的一项关于 AMAG 公司早产预防药 Makena（己酸羟孕酮） 31 项随机 对照试验的荟萃分析（meta-analysis）并不能改变 FDA 先前决定撤销加速批准并将产品从市场上撤出的决定。
FDA 对该荟萃分析的批评是 Makena 加速审批 撤销漫漫长路中的最新进展。FDA 药品审评与研究中心（CDER）于 2020 年 10 月由于 Makena 上市后确证性试验失败而提出撤销加速批准的建议。确证性试验既未证明对新生儿结局的获益也没有证明具有降低早产率的能力。【从最新加速审批撤销提议看 FDA 对程序完整性的解释 2020/10/07】 紧接着 AMAG 公司提出不服 FDA 的撤销建议，提请召开公开听证会探讨撤销问题。【周末杂谈：加速批准与缓慢撤销】
不到一个月之后，《新英格兰医学杂志》在同一期上发表两篇观点文章，FDA 科学家和医学专家各自论述了有关撤销 Makena 的意见。从两篇文章的标题（“Makena 的撤销”与“为什么 FDA 不应该撤销批准”）就可以看出双方的针锋相对。【从两篇公开文献看 FDA 和医学专家对早产治疗药撤市的辩论 2020/11/17】
EPPPIC 荟萃分析
EPPPIC 荟萃分析的全称为“评估孕激素预防早产国际合作组织（EPPIC）：来自随机对照试验的个体参与者数据的荟萃分析”[1]，于 3 月 27 日发表在《柳叶刀》杂志上，是一项针对 31 项随机对照试验的患者水平的荟萃分析，评估了各种孕激素通过多种给药途径 （阴道孕酮、口服运通、肌肉内注射己酸羟孕酮）在降低单胎或多胎妊娠女性早产风险中的作用。EPPPIC 中包括 15 项评估己酸羟孕酮的试验，这些评估中只有 5 项评估了单胎妊娠（Makena 的适应症 人群）并将其与安慰剂 进行比较。
CDER 表示，在做出建议撤销 Makena 的决定之前，审查了先前针对早产的孕激素研究的结果，其中包括 EPPPIC 荟萃分析中包括的这五项安慰剂对照试验，所以 EPPPIC 荟萃分析的发布并不会改变 CDER 对撤销 Makena 加速批准的建议。
五项试验中的两项是 Meis 试验（试验 002）和 PROLONG 试验（试验 003）。CDER 作为 Makena 加速审批的基础审评了 Meis 试验，而 PROLONG 试验则是致使 CDER 提出撤销批准的依据。关于这两个试验的详细讨论参见往期资讯：【从最新加速审批撤销提议看 FDA 对程序完整性的解释 2020/10/07】 。五项试验中的另一项没有提供可解释的结果，因为该项试验由于药物效力的不确定性而被提前终止。剩余两项试验（PHENIX Singleton 和 SCAN）要求患者在当前妊娠中存在短子宫颈作为早产的危险因素，并且不关注患者是否具有自发性早产病史，在这一人群中很少有女性曾有过自发性早产史。因此，这两项试验中的人群与 Makena 获批适应症人群不同，Makena 的获批人群是不考虑子宫颈长度，先前有自发性早产史且有复发早产风险的女性。
FDA 表示，“EPPPIC 荟萃分析将己酸羟孕酮患者风险概况各有不同的临床试验 放在一起分组，包括将有既往早产史和没有早产史的女性合并在一起，以及存在和不存在短子宫颈症状的女性合并在一起。由于这样的分组，因此该荟萃分析未能提供有关 Makena 用于获批用途的有效性的相关信息。”
制药商仍坚持药物有效
尽管 FDA 做出了明确表示，但制药商并没有打退堂鼓。去年 11 月收购了 AMAG 公司的 Covis 制药公司表示，荟萃分析的结果重申了该药的疗效。Covis 此前曾要求 FDA 举行听证会来讨论撤销问题。Covis 首席执行官 Michael Porter 表示，公司“正在寻找机会讨论数据驱动的下一步措施，包括进一步评估真实世界数据。”AMAG 曾表示，去年前两个季度的 Makena 收入超过 4 千万美元。
AMAG 在提交给 FDA 要求公开听证会的文件中提出了到目前为止最详细的用于在 PROLONG 试验失败后进一步确证性研究的公开拟议信息，包括：
使用包括电子病历数据库和保险报销数据库在内的辅助真实世界数据源进行回顾性研究；
对选定的医院和医疗保健网络进行的前瞻性观察性研究，这些医院机构可能包括美国国家儿童健康与人类发育研究所（NICHD）的母胎医学部门（MFMU）网络以及非学术性临床场地；
一项盲性、回顾性、病例交叉、观察性研究，旨在证明美国接受 Makena 治疗的女性中有很大一部分妊娠期有临床相关的延长；
一项以早产 <32 周为主要终点的安慰剂对照随机试验。
FDA 表示，局长办公室将决定是否举行公开听证会，如果举行听证，则会在听证会之后决定是否撤销对 Makena 及已获批仿制药 的批准。目前这些药仍在市场上销售。
[1] Evaluating Progestogens for Preventing Preterm birth International Collaborative (EPPPIC): meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. (2021b). The Lancet, 397(10280), 1183–1194. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00217-8
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