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加强 MAH 委托生产监督管理工作公告的实施情况介绍
出自识林
加强 MAH 委托生产监督管理工作公告的实施情况介绍
2024-11-08
10 月 27 日，中国药品监督管理研究会主办的第七届 中国药品监管科学 大会的分论坛报告中，国家药监局监管司有关专家向公众介绍了药品上市许可持有人 （MAH）制度的实施情况。本文总结了报告中关于《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》 起草过程的内容，与大家分享。
我国 MAH 制度，自 2015 年开始在上海、北京、广东等地试点实施，2019 年写入《药品管理法》 中以法律形式落地，在鼓励研发创新、整合资源、推动行业进步方面产生了积极意义。在 MAH 制度背景下，为加强药品质量监管，国家药监局于 2022 年 12 月发布了《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》的公告（2022年第126号） ，2023 年 10 月，在 126 号公告的基础上又发布了《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》 。
国家药监局曾于2023 年 5 月公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》 的意见，请注意征求意见稿与定稿的132号公告标题的区别，文字虽变化不大，但内涵发生了深刻变化。征求意见时，重点视角和主要内容都在 B 类生产许可的确认与监管方面（A 类代表自行生产也可委托生产 ，B 类代表仅从事委托生产），经过广泛调研后，正式稿中将 A 类许可证也纳入进来。
报告中回顾了对持有人的检查中发现的共性问题（见下表），MAH将生产委托后，有一种当甩手掌柜的心理，各方面的问题都指向了这一根本原因。
同时，在委托生产模式下，品种固有的安全风险、生产过程中的技术风险、持有人与生产企业间的管理、衔接、协同风险相互关联，各维度的风险易产生叠加效应。
为解决上述共性问题以及降低委托生产模式带来的风险，132 号公告 文件从以下 5 个风险点入手，提出具体要求。
1. 委托生产和全生命周期质量责任落实不到位
在《药品管理法》 的框架下，持有人急需建立健全质量管理体系 。部分持有人缺乏生产质量管理经验，全过程风险防控能力较弱，质量安全更多是依赖受托生产企业的质量管理。
132号公告 中，对持有人落实主体责任提出一系列要求：
要求持有人按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系，对受托生产企业的质量保证 能力和风险管理能力进行评估，确保双方质量管理体系有效衔接，并定期进行现场审核。
①要求持有人定期对主要物料 供应商的质量管理体系进行现场审核，对原辅包的进厂检验严格管理。另外，今年国家局推进了辅料 包材 的 GMP 工作，于 2024 年 7 月公开征求《药用辅料生产质量管理规范》 《药包材生产质量管理规范》 意见，待正式实施后，持有人对辅料包材的管理将不仅限于检验，还需依据 GMP 进行审核。
②要求持有人对制剂成品的上市放行 严格管理，包括对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差 控制情况严格审核。
2. “空证”的风险
拒不完全统计，超过半数的纯 B 类生产许可证持有人，没有品种上市或处于注册申报阶段，这种情况下的生产许可证即为“空证”。
针对“空证”风险，132 号文件 中要求：
严把入口关，统一 B 类许可证的核发要求，强调属地监管，将受托生产企业所在地省局的意见提到前面。
强调在许可检查中对持有人的现场检查要求。以往是基于书面材料对B 类许可证进行正本核发， 132 号文件实施后，正本核发也要经过现场检查，确认持有人的体系运行情况。
省级药监部门应引导持有人做好充分的上市许可 准备工作后再提交许可申请。
相应生产范围没有产品取得上市许可的，要在生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”，并且将数据进行公开。
建立健全 B 类许可的准入退出机制。申报上市许可的申请未能获得批准的，监管部门将督促注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。
3. 高风险品种
高风险品种生物制品 、中药注射剂 、多组分生化药 若开展委托生产，持有人对产品生产的质量管理难度加大。在132号公告 中对此类品种的委托生产提出了较高的门槛和要求：
明确对生物制品、中药注射剂和多组分生化药的物料管理、生产管理、检验管理等方面提出技术要求，以及对关键岗位的人员资质和派驻管理要求。
对于无菌 药品委托生产，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人 均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。
要求省级药监部门对委托生产 的无菌药品等高风险品种、儿童用药 等重点品种，每年实施全覆盖抽检。
4. 受托方合规问题
在压实持有人责任的同时，也强调对受托生产企业的监督管理，强化属地管理。
132 号公告 要求受托生产企业积极配合持有人的现场审核和抽查检验，开放相关场所或者区域，提供真实、有效、完整的相关材料，保障持有人监督责任能够顺利实施和落实。
受托生产企业存在不良信用记录情形的，如抽检不合格、检查结论存在不符合药品GMP 要求、关键岗位人员存在失信记录，则对持有人的管理要求进一步增多。
5. 跨省监管
异地委托逐渐成为常态，且存在同一种药品在多地委托的现象，涉及跨省委托生产。监管部门面临链条加长、任务加大、资源紧缺的挑战，各地监管部门需要全面了解相关药品的持有人信息，才能既避免监管缺位又不会重复检查。针对这一问题，132 号公告 要求各省级药品监管部门加强协同配合，及时将药品生产许可、监督检查、违法行为查处等监管信息纳入药品安全信用档案。经过今年药监司会同信息中心的推动，已基本实现检查信息全面共享。
自 132 号公告 发布实施以来已一年有余，该文件中强调的落实持有人的质量安全主体责任以及属地监管责任，在近期发布的《生物制品分段生产试点工作方案》 中也看到了同样的重点内容（识林已对分段生产主题相关内容进行了梳理，详情可查看【主题词】分段生产（生物制品） ）。理解法规文件的起草思路，不仅知其然，更要知其所以然，才能在实践中更有的放矢，严控委托生产风险，确保持续合规。
识林-樟
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必读岗位：
工作建议：
QA：确保所有委托生产活动符合《检查指南》要求，监督质量管理体系的有效运行。 生产管理：负责与受托方协调，确保生产过程符合GMP要求，并对关键岗位人员进行资质审核。 药物警戒：建立和维护药物警戒体系，确保药物安全事件的及时响应和处理。 注册：负责药品注册证书的获取和维护，确保委托生产药品的注册信息准确无误。 研发：参与药品质量标准的确定和生产工艺验证，确保研发成果符合商业化生产要求。 适用范围：
要点总结：
许可管理： 强调了对委托生产药品的许可管理要求，包括对申请材料的严格审核和现场检查。质量管理： 明确了持有人应建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系，并对关键物料和成品进行定期抽样检验。监督检查： 规定了省级药品监督管理部门对委托生产持有人的监督检查要求，包括年度全覆盖检查和重点检查内容。质量协议： 强调了持有人与受托生产企业签订质量协议的重要性，并要求严格履行协议约定的责任。责任赔偿： 鼓励持有人购买商业保险，以保证与产品风险相匹配的责任赔偿能力。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：应全面了解并执行公告中关于委托生产质量管理的规定，确保质量管理体系的有效运行。 注册：需熟悉委托生产许可管理流程，确保申请材料和现场检查符合监管要求。 生产：应掌握委托生产过程中的关键岗位人员配置和在职在岗情况，以及生产管理情况。 文件适用范围：
文件要点总结：
委托生产许可管理 ：强调了对委托生产药品的许可管理要求，包括对申请材料的严格审核和现场检查。关键岗位人员经验要求 ：规定了无菌药品等关键岗位人员需具备的行业经验。受托生产企业审核 ：明确了受托生产企业所在地省级药品监管部门的审核职责和流程。委托生产质量管理 ：持有人需建立质量管理体系，对受托生产企业进行质量保证和风险管理。监督管理和责任赔偿 ：强化了省级药品监管部门的监督检查职责，以及持有人的责任赔偿能力。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
注册（RA） ：需关注试点品种的注册要求和流程，确保注册申请符合监管要求。质量保证（QA） ：应建立和维护覆盖研发、生产、检验等全过程的质量管理体系，确保质量安全。研发（R&D） ：负责研发的生物制品需符合试点品种的要求，关注创新和临床急需品种。生产（MFG） ：需具备三年以上生物制品商业化生产经验，执行统一的质量管理体系。适用范围：
要点总结：
试点目标 ：强化持有人药品质量安全主体责任，提升质量管理和风险防控能力，确保产品质量安全。试点要求 ：试点企业需具备自主研发、质量管理能力，受托生产企业需有三年以上生产经验。试点品种 ：包括创新生物制品、临床急需生物制品等，如多联多价疫苗、抗体类生物制品等。监督管理 ：省级药监局需加强对试点企业和品种的监管，实施年度全覆盖检查和抽检。保障措施 ：国家药监局统筹推进试点工作，提供专业技术指导，严守工作纪律。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应全面理解并执行本规范，确保辅料生产全过程符合质量管理要求。 生产部门：需根据本规范制定和优化生产流程，确保生产环境和设备满足规定标准。 QC（质量控制）：负责监督和执行质量检验流程，确保辅料质量符合标准。 文件适用范围：
文件要点总结：
组织结构与职责明确： 企业应设立适应辅料生产的组织机构，明确各部门及人员职责。质量管理体系： 强调质量管理部门的独立性和对生产过程的全面监控，确保辅料质量。生产环境与设施要求： 规定了生产环境的卫生标准和设施的配置要求，以防止污染和交叉污染。物料管理： 要求对供应商进行评估，确保物料符合质量标准，并建立物料追溯体系。生产过程控制： 强调生产过程中的监控和记录，包括物料平衡检查、中间检查和工艺用水标准。结语： 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应全面理解并执行本规范，确保辅料生产全过程符合质量管理要求。 生产部门：需根据本规范制定和优化生产流程，确保生产环境和设备满足规定标准。 QC（质量控制）：负责监督和执行质量检验流程，确保辅料质量符合标准。 文件适用范围：
文件要点总结：
组织结构与职责明确： 企业应设立适应辅料生产的组织机构，明确各部门及人员职责。质量管理体系： 强调质量管理部门的独立性和对生产过程的全面监控，确保辅料质量。生产环境与设施要求： 规定了生产环境的卫生标准和设施的配置要求，以防止污染和交叉污染。物料管理： 要求对供应商进行评估，确保物料符合质量标准，并建立物料追溯体系。生产过程控制： 强调生产过程中的监控和记录，包括物料平衡检查、中间检查和工艺用水标准。结语： 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 药品监督管理部门 ：全面理解法规要求，执行监督管理职责。药品上市许可持有人 ：确保药品全生命周期的合规性。药品生产企业 ：遵守生产质量管理规范，保证药品质量。药品经营企业 ：遵循经营质量管理规范，确保流通环节合规。医疗机构 ：合理用药，保障患者用药安全。研发部门 ：遵循药物研发规范，促进新药创新。工作建议 药品监督管理部门：加强法规培训，提升监管能力。 药品上市许可持有人：建立风险管理体系，主动报告不良反应。 药品生产企业：持续优化生产流程，确保产品质量。 药品经营企业：建立严格的药品追溯体系。 医疗机构：加强药师培训，提升处方审核能力。 研发部门：关注新药研发政策，加快创新步伐。 文件适用范围 本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。
文件要点总结 药品研制和注册管理 ：强调临床价值导向，鼓励新药创新，明确药品注册审批流程和要求。药品生产质量管理 ：规定药品生产必须符合GMP规范，确保药品质量安全。药品经营和使用监管 ：要求药品经营企业建立质量管理体系，医疗机构合理用药。药品上市后监管 ：上市许可持有人需开展风险管理，监测不良反应，确保药品安全有效。法律责任 ：明确违反药品管理法的法律责任，包括行政处罚和刑事责任。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
