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借助体外溶出方法开展一致性评价的思考框架
出自识林
2015-09-15 识林
借助体外溶出方法开展一致性评价已有很多讨论。本文是对这一话题讨论思路和分析框架的探索，将分别从科学层面和决策层面展开。
科学层面
科学层面解决的核心问题是如何为每个药品找到具有区分力又不过于敏感的体外溶出方法（以下称“体外方法”），并评价体外方法预测BE（Bio-Equivalence，生物等效）结果的可靠性。
追溯用BE替代临床等效（在药学等效的前提下）
评价药品间治疗等效，不论使用临床试验、BE、体外溶出等工具，两类错误都是客观存在的。以BE替代临床为例，由于BE结论基于抽样和统计推断，假阴性（即BE通过但临床不能通过）和假阳性（即BE不通过但临床能通过）两类错误天然存在，分别对应企业风险和患者风险。加之部分药品在不同病患、年龄、性别等群体间表现可能有差异，统一用健康成年男性这样代表性不足的样本开展BE也可能存在问题，一般表现为假阴性。
追溯BE的发展，经历了“先解决主要问题，剩下的特殊情况特殊考虑”的路径。对于依赖进入血液循环起效的药物，BE与临床一致的关系一开始就有较好的科学理论认识。一般而言，只要活性成分进入体内循环的速度和程度相似，治疗效果就应当表现一致。在此科学假设的基础上，BE是治疗等效的可行替代。
随着科学认识的深入，监管机构逐渐认识到普通BE方法不能解决全部问题。对高变异、窄治疗窗等药品类别，以及在不同人群表现出较大差异的药品，普通BE方法可能有较大的假阴性风险。意识到这些问题后，监管机构则给予这些药品特殊“照顾”，例如要求更大的样本量、特殊的统计分析方法和增加不同性别、年龄的受试者入组。科学认识的历程总是逐步深入、细化、精益求精。
用体外方法等效替代BE等效
寻找恰当的体外方法准确预测体内表现一直是药业的不懈追求，有的研究致力于创造与体内高度仿真的体外胃肠道环境，更多研究则致力于利用现有的溶出仪器，找到具有一定区分力又不过于敏感的溶出方法，甚至建立体外和体内表现的函数对应关系（IVIVC）。
对于任何药品，用体外方法替代BE都将存在假阴性和假阳性两类错误，而对两类错误的估计只有靠大量溶出和对应的BE数据支持。只有当找出某种溶出方法，同时证明体外一致则BE有很大概率成功、体外不一致则BE有很大概率失败，才能够对“该溶出方法”对“该品种”的两类错误发生的概率有科学、客观的判断。仅有某一方面的证据均不足以证明体外方法的可靠性。
用体外方法替代BE，对其科学理论认识的缺陷只能靠数学建模来弥补，经验模型的构建依赖于大量的试验研究。要建立对BE结果具有相当预测能力的体外方法，恐怕只能具体品种具体分析。对某个品种合适的体外方法，不一定对其它品种管用。好比拿理科综合试卷给理科生做有区分度，给文科生则成绩可能都差不多。一劳永逸的普适方法，科学尚未找到。
尽管工程浩大，对不同类别的药品采取不同的策略可能降低工作量。分类原则可以考虑以下两个角度。从治病救人的角度，药品本身对患者的风险越高，体外方法就越不能容忍假阴性错误，要求的体外方法设计就应当越复杂，要尽可能达到“十拿十稳”（代价是假阳性错误的概率增加，以至于极端情况下，做BE恐怕更合适也更经济）。从体外方法建立的难易程度而言，不同BCS分类、不同剂型复杂度，其体外方法的建立方式和复杂程度也应当区别对待。以上都是值得研究的自然科学问题，需要用研究数据来说话。
决策层面
决策者通常掌握最全面的信息，关注的核心问题是，借助体外方法开展一致性评价要不要现在做，怎么做。
是否现在做
当下借助体外方法开展一致性评价的整体获益是否超过其成本？如果科学上行得通，患者、产业和国家都将有所获益。获益的程度取决于对科学问题认识的深度。而成本包括政策的制定和实施成本。例如，BE和体外方法都可能面临数据可靠性问题，体外方法风险可能更大。监管机构如何设计相应机制保证数据真实可靠，防止权力寻租？又如，对于误杀的产品，即体外方法未通过但BE通过，企业付出了额外的成本，与那些没有被误杀的产品怎样保持公平？是否有法律风险？
怎么做
即便认定此事值得做，实施路径也是一门学问。例如，如何依照品种或产品类别的风险大小序贯地开展评价，将有利于快速解决主要矛盾，有利于业界达成共识，同时有利于科学认识的深入、方法的完善？先做少数最易和最难的，再做多数中间难度的品种是否更有效率？
决策者还将考量现阶段除了体外溶出是否还有更行之有效的办法。例如，是否应当建议或要求某些药品开展与原研比对的BE研究？尽管文号数目巨大，但有信心开展并通过BE的比例有多大？对临床机构实际的压力有多大？以上都是值得研究的社会科学问题，也需要实证数据的支持。
小结
有实证数据支持的科学研究是制定优秀政策的基础。自然科学和社会科学研究者，业界、监管机构和学术界应当携手，对问题的讨论形成共同语言，最终达成共识，共同推动一致性评价事业的进展和产业的有序进步，创造“良药走遍天下，劣药寸步难行”的良好药业生态。
作者：识林-檺
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