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【识林社区】问答集锦16：单次给药毒性试验、欧盟细胞建库、变更稳定性评价、清洁淋洗取样、洁净服共线等
出自识林
【识林社区】问答集锦16：单次给药毒性试验、欧盟细胞建库、变更稳定性评价、清洁淋洗取样、洁净服共线等
2025-08-23
识林社区是面向所有识林用户的互动交流平台。在这里，识林用户提出问题，同时也解答问题，并参与讨论。大家期待的答案，不是一句道听途说，也不仅是“经验之谈”，而且越重要越复杂的问题，往往并无拿来即用的答案。
好的答案，应兼具“依据”、“思考”和“建议”。读者不仅可以有所行动，还能发散学习，真正把答案转化为自己的知识，应对未来其他问题，“鱼”“渔”兼得。
识林团队、向导、积极用户们努力为大家提供这样的答案。
以下仅为近期部分问答，欢迎用户登录识林社区，参与问答和讨论。
Q1：临床上单次给药的药物，需要做多次给药重复毒性试验吗？
临床上单次给药的药物，例如car-t药物，安评时需要做多次给药重复毒性试验吗？
@积风
根据实践经验，如果是单次给药的CAR-T，不用做多次给药重复毒性试验，但是一般会被要求提供长期毒性试验。不过一般在IND申请时有急毒的试验结果即可，长毒可以在临床试验期间完成，CDE会在IND批件上留作业。
@寒星苍梧
毒理学试验的给药次数一般基于拟定的临床给药次数而设计。这是非临床研究时的原则。
在AVV的非临床研究原则中也再一次申明了这一点：“AAV 载体产品临床上通常为单次给药，在体内长期存续发挥作用，因此，一般毒理学试验通常采用单次给药，”
扩大到其他药物也是如此。很多药物一开始要做重复给药是因为不确定会不会重复给药，这时候做重复给药实验对后面的临床开发是有利的，但对CGT这些在机制上就不可能重复给药的，做重复给药没有任何意义。
而且，一次给药的药物一般持续时间强，如果做重复给药时剂量累积和干扰都会很显著，得出的结论也没有参考价值
@0麋鹿不迷路0
关于car-T药物的安评研究设计可以参考《附件 CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》-中检院，里面比较详细说明了非临床研究的相关考虑，给药频次具体如下：
给药次数：CAR-T细胞产品毒性研究不能遵循常规的设计思路。可以在单次或多次给药后，在不同的检测时间点进行全面的毒性指标的检测。如果CAR-T细胞产品在临床上为单次给药，动物试验时可在不产生免疫原性或者免疫耐受的时间点内进行第二次甚至更多次的给药，然而是否可以进行多次给药，以及给药次数的确定需根据不同CAR-T细胞产品的作用特点充分论证后决定。
Q2：关于欧盟要求的细胞建库的问题
| 问题1
| 关于建库期间无菌保障的问题，欧盟是如何要求的？
- 1、是否要求从设计上让硬件必须做到无菌，比如像无菌制剂那样环境控制需要B+A，或者C+隔离器？
- 2、是否可以接受C+生物安全柜，通过APS和日常环境监测证明建库期间是能达到无菌环境的？
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| 问题2
| 细胞库分装，欧盟法规是否要求必须使用自动分装的设备仪器进行细胞库冻存管的分装？
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| 问题3
| 细胞库的冻存：程序降温后进行液氮保存，关于程序降温是否必须要求在线监测每分钟的降温温度？
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| 问题4
| 建库区是否可以接受新项目的MCB和WCB建库与其他项目EOPC建库共线生产？
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@空空如也
问题1：
EU Eudralex V4 Annex 2 Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use：
41. 作为产品生命周期管理的一部分，应在明确合适的条件下建立种子批和细胞库，包括主代和工作代。还应有一个适当受控的环境，以保护种子批、细胞库及对其进行处理的人员.....
42. 主细胞库和工作细胞库、主代种子批和工作种子批建立后，应当遵循待验和放行的程序。应当包括充分表征和污染物检测。应当通过连续产品批次的质量和特性的一致性，进一步证明这些细胞库/种子批的持续适用性。种子批和细胞库的稳定性和复苏相关证据，应有记录，记录的保存方式应便于趋势分析。
ICH Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological Biological Products
2.2.2 细胞建库的步骤
避免被污染的细胞基质(或细胞库)用于生产是十分重要的，否则，由于受污染的细胞库不能使用，必须重新生产细胞库，这将延误产品上市或开发的时机。应该认识到没有哪一种细胞库检测方案能检测出所有可能潜在的污染；因此，只有在细胞建库期间采取预防措施，才是确保细胞不被污染，为生产提供可靠的细胞基质。
生产商应说明所用建库系统的类型、细胞库的大小、所用的容器(瓶子、安顿或其他合适的器皿)和密闭系统，用于制备细胞库的方法包括所用的冻存剂、培养基以及细胞保存和贮藏的条件。
法规上并没有明确硬件设计上的无菌，但从附录1《无菌药品生产》的污染控制策略以及细胞库重要性来看，建议在硬件设计提供无菌保障，一般可采用C+隔离器。C+生物安全柜，即使从APS和日常环境监测数据说明可以满足无菌，但由于缺少B级背景，从硬件设计上可能无法无菌保障。
问题2：ICH Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological Biological Products
2.2.2 细胞建库的步骤：生产商应说明细胞建库的过程。细胞建库通常是逐步增加容器数量或扩大容器培养以获得足够量的细胞，并将其分装到足够量的容器中。为了确保每个容器中的内容物完全一致，如培养细胞采用几个器皿的，应把所有培养器皿中的细胞混合再分装。
没有找到法规关于分装设备的要求，一般没有规定这些内容。当然采用自动分装的设备仪器进行细胞库冻存管的分装，可以更好保证细胞液分装装量稳定和均一性。
问题3：关于细胞库的冻存，没有找到法规关于程序降温降温在线监测频次要求。实现每分钟在线监测或者更高监测频率，可以形成温度分析曲线，利于确认程序降温的准确可靠性。
问题4：可以采用阶段性生产方式共线生产，完成阶段性生产后需进行灭活、清洁操作然后进行产品切换。建议参考《药品共线生产质量风险管理指南》，如采用非密闭系统或设备进行生产时，同一生产区域内不得同时生产不同品种的细胞产品。
供参考！
Q3：变更后样品的稳定性不低于变更前的评判标准
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中要求变更后进行加速及长期稳定性考察，与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后样品的稳定性应不低于变更前。变更后样品的稳定性不低于变更前的评判标准如何确定？
@乔伊凡
1. 上市后变更通常提交3-6个月的长期稳定性数据，因此通过长期数据比较变更前、后的稳定性是否可比通常是不现实的。
2. 通常需要能观察出变化趋势的加速稳定性或强制降解稳定性来判断稳定性是否可比，并加上继续开展变更后批次的长期稳定性的承诺。
3. 变化趋势的比较方式包括：
- A. 观察图谱是否有新的降解杂质峰（判断"质"）；
- B. 观察变更前、后的稳定性趋势图是否有明显差异；
- C. 对变更前、后的稳定性趋势进行统计分析：
- 1) 分析的质量属性在稳定性条件下的变化趋势应能建模（以简单的线性变化趋势为例）；
- 2) 选择正确的统计分析方式（通常应选择等价检验而不是显著性检验）对变化的斜率进行检验;
- 3) 根据历史批次的趋势分析，制定合理的等价验收标准（EAC）——难点：何为“合理”；
- 4) 根据统计期望（I/II类错误，显著性水平，置信区间），确定合适的样本量（批次×时间点）。——难点：理论上应在变更研究前根据历史批次的表现确定，但多数都是实验完成后才进行统计分析，且通常变更后的批次是有限的；
- 5) 执行实验和分析。
@Cora
建议参考ICH Q1A 对于明显变化的定义
原料药：不符合规定；
制剂：
1. 含量与初始值相差5%或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；
2. 任何降解产物超标；
3. 非可预料的外观、物理常数、功能试验不符合标准；如栓剂变软等为可预料；
4. pH值不符合规定；
5. 12个剂量单位溶出度不符合规定；
6. 除小容器（≤1ml）或单剂量包装容器外（应说明理由），其他半渗透容器中的制剂加速试验期间失水量与原始值差5%。
Q4：稳定性样品取样时间的偏差范围有无法规规定
稳定性样品，比如影响因素放样5天可以延长或者提前多久取样，有无法规规定呀，查了下没找到
@牧魂
关于这个问题，建议内部自己的SOP去规定。
至于参考的，记得是在GMP实施指南等提及。
对于考察周期比较短的如影响因素，通常不建议推迟或者提前，我们在放的时候就应该考虑好后面的取样，检测及报告的时间。否则其研究目标可能偏移，数据结果可能影响判定。
@暗黑使者
没有法规，因为按照Q1的要求，其实都是有补偿的，研究是充分的，但是，省局老师比较不好统一，有些要求多有些就没事，这个还是以核查老师和你们公司对于出错的容忍度考虑的，其他都还好。
@任刁刁
没有明确法规规定，但自己的SOP必须有规定，根据稳定性的总时长来确定可以延长的时间，如果影响因素做30天，延长5天，有点长，但也没说不行，但如果做10天，你就延长5天，就说不过去。一般是可以延后，不能提前。但如果长期做2年这种，提前个1-2天，也没啥 ，文件中做好规定
@龙涵
稳定性管理规程中可以进行规定关于加速不应超过5天，长期不应超过10天，但不可以提前
@红秀
没有法规规定，个人角度属于风险项，企业根据产品类型，特性等，在稳定性考察管理文件有相关说明，具体时间点与时间偏差可在稳定性考察方案中进一步明确。
@Jyolo
影响因素试验一般不能早于计划取样时间取出样品，可以结合公司情况制定允许的时间偏差范围。如1个月内加速和影响因素试验不允许提前或推迟，3个月内样品允许在±3天内取出，3-12月内样品允许±7天内取出，12个月以上样品允许±14天内取出，加速试验及考察方案中最后一个点样品不可早于计划时间取出。
@乔伊凡
没有法规明确要求，但总的原则时靠前的时间点窗口越窄，靠后的时间点可以稍长一点。
请参见此问题的回答：生物制品和化学药品，稳定性样品取样后检测窗口期有没有法规规定。
对于影响因素试验，如果到时间点后不能及时检验，建议将每个时间点的样品取出后放置在更稳定的条件下（如长期条件下）；或者，在设计时就考虑倒序放置样品，如在-30、-15、-7、-3天分别放置样品，0点统一取出检测。
Q5：只有一个品种的AAV生产线，有毒区的物品再传到上游理论上会导致细胞养死吗？比如共用环测仪器
@李平安
理论上会的。
因为这些设备如悬浮粒子计数器、浮游菌采样器在有毒区进行环控，可能会有相关的病毒颗粒、裂解产物或化学试剂残留在设备管路里。
在有毒区和上游区域之间切换使用时：可能会导致病毒颗粒通过仪器表面或气路残留污染上游区域；清洁剂、消毒剂或病毒处理试剂残留，破坏细胞培养环境的pH或渗透压。
而你如果要证明没有交叉污染的风险：你得做1、共用设备在切换区域使用前，需进行清洁验证；2、残留检测：定期检测设备表面或气路中的病毒残留、化学残留物。
综上来说，建议有毒区与上游区域的环境监测仪器应完全独立，避免共用。相关的设备成本相对来说不高。
@圣人有点冷
有毒区与无毒区需进行隔离，相应的物品尽量进行专用，除非你有充分的验证数据能有效地去除有毒区的污染物。除了器具外，还需关注人员的流动，一般进入有毒区的人员当天不得进入无毒区
Q6：关于清洁验证淋洗取样方法
对《清洁验证技术指南》中“淋洗取样常见有两种方法，第一种是在最终冲洗过程中“抓取”冲洗溶液的最后一部分作为样品；第二种是在冲洗过程结束后，单独进行淋洗取样。”这句话不是很理解，我理解的”单独进行淋洗取样“不算清洗方法的一部分，那单独进行淋洗取样相较于”抓取“取样，算是多淋洗了一次吧，哪怕所用淋洗液体积不多，也有一定的稀释作用，样品检测结果的值会偏小；如果这个检测结果刚好到计算的标准限度下，就意味着在淋洗取样前的过程是不能达到计算的标准限度的，那在后续生产过程中，是不是需要每次冲洗结束后，再淋洗一次才算清洗完；还是此次清洁验证就判定不成功需要重新设计清洗方法？还是有其他解决办法？
@空空如也
参考PDA TR.29《清洁验证考虑要点》第6.1.2.章节和《清洁验证技术指南》第5.3章节，关于上述两种淋洗取样方法的对比：
1. 第一种是在最终冲洗过程中“抓取”冲洗溶液：
- 样品代表了可能转移至下批产品的残留的最差条件，能反映最终淋洗液中的残留量，但不是最终淋洗后的表面残留（可证明清洁工艺的耐用性）。
2. 第二种是在冲洗过程结束后，单独进行淋洗取样：
基于相同清洗方法，第1种“抓取”样本代表可能转移至下批产品的残留的最差条件，但不是最终淋洗后的表面残留。第2种独立淋洗取样，则是通过额外淋洗剂冲洗，可体现清洁结束后残留在表面的污染物。对于独立淋洗取样，往往需要考虑以下要素，避免独立淋洗取样不具有代表性，且引入额外风险：
- 单独取样包括向设备中加入一定体积的溶剂，通过搅拌等方式使淋洗液中残留物分布均匀，然后取出冲洗溶液样品进行分析，淋洗液应与最后使用的溶剂相同，如采用其他溶剂，应确保不会对后续产品造成污染；
- 淋洗液的体积对于该方法很关键，应采用最少量的淋洗液来避免过度稀释样品，同时还应当尽可能的将所有的残留物冲洗下来。通常淋洗液体积可为 0.5–1ml/cm2，但也应基于取样表面的复杂程度来确定。原则上，淋洗液体积不大于正常生产所用体积，同时还需确保淋洗液能够覆盖产品接触的所有表面。
由于上一批次产品残留，通常也是在下一批次产品生产接触设备内表面后被稀释至下一批产品中，因此当独立淋洗取样的淋洗体积小于后续产品正常生产的体积，往往也可以代表清洁结束后残留至下一批次的实际情况。在自动清洗（CIP）方式下，“抓取”取样难以确定淋洗体积情况下，用独立淋洗取样方式，淋洗体积的大小明确，故而结果容易用来计算残留量。
综上所述，采用独立淋洗取样，在满足上述分析的要素情况下，在后续生产过程中，不需要每次冲洗结束后，再淋洗一次才算清洗完。
@任刁刁
你的理解不太对，抓取方式下，样品中的残留是被洗掉的部分，不能代表残留，也不是残留。
单独淋洗取样，并不会检测结果偏小，这个结果才是真正的残留部分，这个操作确定已经不是清洗工艺的过程了。只是取样过程。你需要计算这个过程所用的液体量，然后去计算残留量。这个才是对的。
@亦心
这两种计算在算限度的时候都是单独的。在计算限度之后，会有相应样品的浓度计算。如果采用第一种方法，通过样品浓度回算限度是否达标的时候会有两种可能，一种是直接以一种非常低的限度，比如清洗剂或最终淋洗液的理化限度，证实即使经过了设备，也没有产生额外的污染物增加或通过最终使用的体积折算最终的限度/浓度。
采用第二种方法，也是同理，计算最终浓度/限度的时候会使用相应的标准和体积。
所以可以这样理解，无论第一种还是第二种，在取样那便已经是达标了，不是因为经过了最终稀释才达标。
@阳光蒲照
“抓取”：评估常规冲洗流程的有效性，适合可溶性强、易去除的残留；
单独进行淋洗取样：补充验证难溶性、高吸附性残留，或复杂死角的清洁效果。
不管使用哪种方法均应和实际生产后清洁和取样方式一致！
Q7：相同级别但生产不同产品的产线洁净服是否可以共线清洗？
法规对特定一些产品有要求不能共线生产，需要专用设备或者厂房。那对于这些产品的洁净服可以共线清洗？是否有什么评估方法证明可接受？
@龙涵
如果通过风险评估不能进行共线生产，其中需要评估洁净服是否携带不能共线生产的原因，确定是否可以进行共线清洗，如不能，建议对高度高活产品进行单独清洗
@任刁刁
共线清洗本身没有什么问题，但共线的本质是产品的交叉污染，你至少需要评估这些洁净服分析用于了什么产品生产，如果有GMP规定那些需要专用厂房或专用生产线的产品，就别共线清洗了，如果有微生物污染重的，比如带活菌操作的或微生物阳性操作的，那也不建议共线。其它的没啥 。你的洁净服又不直接接触药品，风险不高。
@马大修
法规对特定一些产品有要求不能共线生产，需要专用设备或者厂房的，一般都是需要尽量避免交叉污染的品种。因此应尽可能的避免洁净服的一起清洗。可以采取对使用后的洗衣机本身清洁度进行测试评估，但是应该比较难说服老师。
@寒星苍梧
这个问题的标题和内容差别太大了不是一个级别。
以你说的内容里的情形来说，对于β内酰胺类抗生素这些高致敏性还有高毒性要专用是对其他产品的患者的保护。比如青霉素类，在《药品共线生产质量管理指南》里就写到“患者使用时的青霉素致敏史、药代动力学等个体差异因素， β-内酰胺类的药品致敏性的最低剂量往往不能确定，这也导致与非β-内酰胺类药品共线生产时，其可接受的残留水平可能为“零”。基于上述风险，β-内酰胺类和非β-内酰胺类药品原则上不能共线生产，因为，无论采用何种方式清洁，β-内酰胺类药品不可能得到清洁效果为“零”的结果。”
既然设备不可能做到清洁效果为0，那会接触沾染到产品的洁净服也同样不可能清洁效果为0。如果与其他产线的洁净服共洗就可以转移污染。
但是如果工艺很特殊，做到完全密闭，高致敏高毒性产品不会泄露接触洁净服，那共线洗的风险就会很小了
@Jyolo
1）建议根据具体产品共线风险评估情况来分析，这里洁净服清洗风险主要是考虑到对人员的防护及产生交叉污染；如产品为细胞毒产品，其洁净服清洗及洗衣机均需进行区分。
2）可考虑在更衣方式做些调整，如在物料称量阶段增加一次性工作服，穿在现洁净服外部，工序结束后丢弃，这样穿内部的洁净服可以评估共线清洗。
小识
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法规指南解读 一、适用岗位
本指南适用于以下岗位： - 研发（R&D）：负责CAR-T细胞产品的研发流程，确保产品质量符合标准。
- 质量保证（QA）：监督和确保整个生产流程符合法规要求。
- 质量控制（QC）：进行产品质量检测，确保产品安全有效。
- 注册事务（Regulatory Affairs）：负责产品注册过程中的法规遵循和文件准备。
工作建议： - R&D：密切关注原材料和辅料的质量控制，确保病毒载体和质粒载体的制备过程符合要求。
- QA：审核生产和检测流程，确保符合GLP和GMP标准。
- QC：开展病毒载体和CAR-T细胞产品的详细质量检测，包括纯度、活性和安全性。
- Regulatory Affairs：熟悉法规要求，准备注册文件，确保产品顺利注册。
二、适用范围
本文适用于： - 药品类型：CAR-T细胞治疗产品。
- 注册分类：创新药。
- 发布机构：中国食品药品检定研究院。
- 企业类别：涉及CAR-T细胞产品研发的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
三、要点总结 - 原材料和辅料的质量控制：强调了对原材料和辅料的筛选、风险评估及质量检测的重要性。
- 病毒载体及质粒载体的制备与质量控制：明确了种子库系统的建立、病毒载体的生产规模、纯化、保存和质量检测的要求。
- 供体资质标准：提出了对T细胞供体的筛选标准，包括健康状况、传染性疾病因子检测等。
- CAR-T细胞产品生产与质量控制：涵盖了生产工艺研究、批次定义、质量控制项目设置及稳定性研究。
- 非临床研究：包括药效学、药代动力学和安全性研究的一般原则、动物模型选择、检测技术和试验设计。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。应根据指南更新清洁验证程序，确保符合最新要求。
- 生产（Production）：必读。需按照指南指导进行清洁操作和验证，保证生产环境合规。
- 研发（R&D）：必读。在新药开发阶段，应参考指南进行清洁验证的实验设计。
适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的清洁验证，适用于创新药、仿制药以及原料药，由中国药品审评中心（CFDI）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 清洁验证的重要性：明确了清洁验证在确保药品质量中的关键作用，强调了对清洁验证程序的严格执行。
- 验证程序的制定：规定了企业应制定详细的清洁验证程序，包括验证的频率、取样方法和分析方法。
- 风险评估的应用：鼓励企业在清洁验证中应用风险评估，以确定清洁程序的有效性。
- 清洁验证的记录和报告：强调了清洁验证过程中记录和报告的重要性，要求记录应详细且可追溯。
- 持续改进的要求：指出企业应根据验证结果进行持续改进，以提高清洁验证的效率和效果。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解共线生产质量风险管理要求，确保生产过程符合规范。
- 生产部门：需根据共线生产策略调整生产计划和操作流程，防止交叉污染。
- 研发部门：在药品研发阶段即考虑共线生产的可能性和风险，参与清洁工艺的设计。
- 注册部门：在药品注册过程中，需向监管机构准确传达共线生产策略和风险管理措施。
文件适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品、中药等多种药品类型的共线生产管理，包括原料药、非商业化生产规模的试制样品等。主要针对持有人和药品生产企业，由中国国家药品监督管理局发布，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 法律法规优先原则：生产过程中必须遵守现行法律法规，对于特殊药品，如高致敏性药品，应使用专用设施。
- 持有人主责原则：持有人对共线生产的可行性和可控性负主体责任，需定期审核共线生产风险控制措施。
- 生命周期原则：共线生产策略应覆盖药品研发、技术转移、生产及上市后各阶段，持续进行风险控制和改进。
- 质量风险管理原则：应科学评估共线生产风险，采取与风险级别相适应的措施，确保药品质量。
- 风险控制与收益平衡原则：在设计共线生产控制策略时，需平衡风险控制措施与企业收益，避免不必要风险。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 生产（Production）：必读。应严格按照文件要求，从种子批和细胞库的控制到最终产品的测试，确保生产过程符合GMP原则，特别注意生物制品特有的风险管理。
- 质量控制（QC）：必读。需依据文件中的指导原则，对生物制品的中间产品和最终产品进行质量控制，包括微生物污染检测和无菌测试。
- 质量保证（QA）：必读。负责监督和确保所有生产活动符合GMP要求，包括对变更管理和文件记录的审核。
- 研发（R&D）：必读。在开发新生物制品时，需遵循文件中关于种子批和细胞库建立、产品生命周期管理的指导。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责理解和应用这些指南，以确保产品注册和市场准入符合欧盟的法规要求。
适用范围：
本文适用于欧盟地区生产的人用生物制品，包括化学药品、生物制品、疫苗等，但不包括先进治疗药品（ATMPs）。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结：
本文提供了生物活性物质和人用生物医药产品的生产指导，强调了生物制品生产过程中的质量风险管理（QRM）的重要性，要求从种子批和细胞库的控制到最终产品的测试都要遵循GMP原则。特别指出，生物制品生产涉及的生物过程和材料可能存在固有变异性，因此需要特别的预防措施以最小化变异性和减少污染风险。文件还详细讨论了人员健康、生产环境控制、原料和起始材料的控制、种子批和细胞库系统的管理、生产操作原则以及特定产品类型的具体指导。对于无法通过过滤灭菌的生物材料，必须无菌操作以最小化污染引入。此外，对于包含人类组织或细胞的生物医药产品，必须遵守相关的欧盟指令和委员会指令，确保可追溯性和安全性。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。
- 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。
- 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。
- 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品的无菌药品生产，包括原料药、制剂等。适用于欧盟地区的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。
- 质量风险管理（QRM）：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。
- 关键控制点：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。
- 污染控制策略（CCS）：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。
- 无菌工艺验证：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 关键日期：本文件为 ICH Q1A(R2) 指南的当前步骤 4 版本，日期为 2003 年 2 月 6 日。该指南已被 ICH 专家工作组制定，并已根据 ICH 流程由监管方咨询。本指南在 ICH 流程的第 4 步被推荐采纳。 适用范围：本文件适用于新药物物质和产品的稳定性测试，包括化学药品、生物制品、疫苗和中药等。适用于注册分类（创新药或仿制药、生物类似药、原料药等）和监管市场（如中国、美国、欧盟等）。适用于 Biotech、大型药企、跨国药企、CRO 和 CDMO 等企业类型。 适用岗位：本文件对药品研发、注册、质量保证（QA）、生产、市场等岗位的工作带来变化，特别是对稳定性研究和注册申报的岗位是必读。 文件要点总结： - 稳定性测试目的：为证明药物物质或药物产品在各种环境因素（如温度、湿度、光照）影响下随时间变化的质量，并建立药物物质的复验期或药物产品的货架期及推荐储存条件。
- 稳定性测试条件：基于对 EC、日本和美国三个地区气候条件影响的分析，世界被划分为四个气候区域 I-IV，本指南针对气候区域 I 和 II。
- 药物物质稳定性测试：包括压力测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
- 药物产品稳定性测试：包括光稳定性测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
- 稳定性数据包：本指南定义了新药物物质或药物产品注册申请所需的核心稳定性数据包，同时允许足够的灵活性以适应由于特定科学考虑和被评估材料特性可能出现的不同实际情况。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应深入理解细胞基质的来源、历史和特性，确保生物技术/生物制品的研发符合指南要求。
- 质量保证（QA）：需监控细胞库的制备、特性和测试是否遵循规定标准，保障产品质量和安全。
- 生产（Production）：必须遵循细胞库的使用和管理规范，确保生产过程的一致性和可控性。
- 注册（Regulatory Affairs）：应熟悉本指南以准备市场申请文件，确保提交的信息符合监管要求。
文件适用范围：
本文适用于生物技术/生物制品的生产，包括人类和动物细胞系及微生物细胞的来源、历史和特性描述，以及细胞库的制备和特性测试。适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别，特别针对化学药品、生物制品、疫苗等药品类型，包括创新药、生物类似药等注册分类。由EC、FDA、MHLW/PMDA、Health Canada和Swissmedic等机构发布。 文件要点总结： - 细胞基质的来源和特性： 强调了对细胞基质来源、历史和代数的详细记录，以及对细胞基质特性的全面评估，以确保产品质量和安全。
- 细胞库的建立和管理： 规定了主细胞库（MCB）和工作细胞库（WCB）的制备、存储和测试要求，以及对细胞库的保护措施，防止灾难性事件影响。
- 细胞库的测试： 明确了对细胞库进行身份、纯度和稳定性测试的重要性，以确认细胞基质适合生产使用。
- 细胞基质的稳定性： 强调了评估细胞基质在生产过程中的稳定性，以及在规定条件下储存的稳定性。
- 特定测试要求： 对于某些细胞系，如肿瘤细胞或具有异常核型的细胞，提出了特定的核型分析和肿瘤形成性测试要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
