首页 > 资讯 > 【线上讲座回顾：概要梳理】如果 FDA 恢复境外检查

出自识林

2022-05-20

5月11日，IPEM 联合识林邀请到美国霍金路伟（Hogan Lovells）三位资深专家，就美国 FDA 如果恢复境外 GMP 检查与国内产业界展开线上交流活动。

三位专家分别是：David Horowitz，前 FDA 合规办公室主任，GMP 事务的总负责人；Chris Middendorf（马天翼）, 在 FDA 驻华办担任检查官达三年半时间，检查过药明生物、海正、石药等国内企业；陶鑫，对中美 GMP 极为熟悉的法律专家，参与483回复，已多次在 IPEM 和识林授课和分享。

如果FDA恢复境外检查会发生什么

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以下是讲座精要回顾。完整课程及课程解读，请识林企业用户登录识林查阅。

COVID-19 大流行期间 FDA 的行动

受 COVID-19 疫情全球大流行，美国 FDA 自2020年3月10日宣布将大多数境外检查推迟（详见识林资讯【WHO 宣布全球大流行，FDA 暂停境外检查和外部会议】），现场检查只局限在生产 FDA 定义为“关键任务”产品的生产商，包括突破性疗法（尤其是针对 COVID 的疗法）、用于治疗重症的药物、短缺药物等等。无论是由于封锁还是员工患病，许多生产商都受到需求增加和高缺勤率的影响，为保证运营需要做出艰难的决策。同时，FDA 还发布了多项指南，以指导企业。

Chris Middendorf（马天翼）提到：对于行业来说，幸运的是 FDA 曾在2011年发布了一份行业指南《Guidance for Industry：Planning for the Effects of High Absenteeism to Ensure Availability of Medically Necessary Drug Products》（行业指南：高旷工率影响的预见以确保医疗必需产品的可获得性）、《Good Manufacturing Practice Considerations for Responding to COVID-19 Infection in Employees in Drug and Biological Products Manufacturing》（应对药品和生物制品生产员工 COVID-19 感染的 GMP 考虑）（详见识林资讯【药厂生产员工感染新冠怎么办？FDA 正式给出 GMP 考量指南】）等，指导业界如何应对高缺勤或中断运营时，FDA 认为企业应如何保证合规。

由于疫情 FDA 无法现场检查设施，所以使用了一些替代方法。其中就包括704(a)(4)，FDA 请求企业发送记录，然后通过审查记录来代替现场检查。（详见识林资讯【FDA 正在制定交互式远程视频 GMP 评估指南】）

FDA 恢复检查的优先项

今年2月，FDA 宣布恢复境内 GMP 检查，并计划对某些符合 COVID 病例要求的国家进行境外检查。至于对哪些国家进行境外检查是由美国疾病控制和预防中心确定的。而可能检查的企业除了前述的“关键任务”的检查，FDA 还将专注于“高优先级”的 GMP 合规跟进检查和批准前检查，如企业存在可能影响药物供应的合规问题等，将根据场地选择模型（SSM）进行优先级排序。企业可以根据以下信息估计 FDA 何时会来检查：

• 企业是否在美国有大量发运？或向美国出口成品 API？

• 新冠疫情前有定期检查吗？

• 是否生产高风险产品，如无菌注射剂、复合物或固体，或无菌 API？

COVID-19 期间如何评估减少或推迟 GMP 活动，以降低合规风险

新冠疫情的全球流行给各行业都带来了巨大的影响。疫情期间的紧急情况造成时间、管理资源等的影响，给药企的 GMP 活动带来巨大风险。此前 FDA 发布了一份名为《Guidance for Industry：Planning for the Effects of High Absenteeism to Ensure Availability of Medically Necessary Drug Products》（行业指南：高旷工率影响的预见以确保医疗必需产品的可获得性）的指南，鼓励企业提前考虑问题并在问题发生之前制定计划，以便在出现紧急情况时仍可维持经营的连续性。这是 FDA 如何看待产品风险的一个很好的例子，对业界非常有帮助。

FDA 的所有决策都基于“风险”。基于上述指南，在新冠疫情期间，关注企业如何根据工作量、可用劳动力和可用资源来调整不断变化的需求。如果企业希望减少对产品和最终用户而言风险最低的 GMP 活动，应该有基于风险、科学合理且得到充分支持的理由，并以文件记录。

COVID-19 公共卫生紧急事件后恢复正常生产活动的实施策略

现在我们将时间机器快进到疫情好转，一旦企业恢复到正常运营状态，企业不能突然跳到恢复 GMP 活动。企业应基于风险制定一份恢复活动的书面计划，确定正常药品生产恢复活动的优先次序及恢复所有正常 GMP 活动的预计时间表。企业管理层应在计划中纳入所有涉及的部门，确定活动的优先级并制定实施时间表。

当人员需求得到满足，企业无法控制的问题得到解决时，继续减少 GMP 控制活动是无法接受的。请记住，在危机或新冠疫情期间保持药物供应的情况下采取的以减少 GMP 活动的预防措施，并不是说新冠疫情过后还可以继续这样做。

FDA 恢复检查的情况下，企业的迎检准备

由于 FDA 已经两年多没有进入企业，一旦新冠疫情减轻，FDA 恢复现场检查后，FDA 将可能从哪些方面开展检查？企业如何应对即将到来的 FDA 现场检查？

FDA 的所有决策都基于“风险”，新冠疫情如何影响企业 GMP 活动？企业是否有应急计划？这是在新冠疫情之前制定的，还是新冠疫情发生之后制定的？由谁制定的？制定者是否包括应急计划所涉活动的业务专家？企业如何利用风险来证明减少或推迟 GMP 活动的合理性？企业是怎么做的？如何记录？如果不能提供文件，基本上 FDA 认为你没做。企业如何根据风险确定恢复 GMP 活动优先级？如何恢复全部的 GMP 活动？企业如何确定是否需要额外的检测、调查和 GMP 活动来弥补减少或推迟的正常 GMP 活动？疫情缓解后是否有具体实施计划逐步恢复，直至完全进入正常生产状态？

如果对于上述问题，企业可能针对部分问题采取了一些行动，但无法提供详实的计划、总结报告等文件，Chris Middendorf（马天翼）提到，在FDA检查员到来之前，企业仍然可以做一些准备工作：如针对疫情影响下企业所经历的各事项进行回顾性审查。

FDA 恢复检查后的第一次检查现场分析

前面我们提到了当 FDA 恢复检查，企业收到检查通知后应如何开展迎检准备工作。当检查日期到来，已经两年多没有进入企业的 FDA 检查员，会从哪些方面开展检查？会看哪些文件记录？会提什么样的问题呢？Chris Middendorf（马天翼）以检查员视角，通过具体案例，介绍 FDA 检查员基于风险的疫情后首次检查的前几个小时，可能发生的事情。

【背景信息介绍】企业生产一种非无菌固体口服药物。企业上次接受 FDA 检查是在2019年9月结束的。Chris Middendorf（马天翼）作为 FDA 检查员，本次任务是使用基于风险的检查方法，对该企业开展一次为期5天的 GMP 检查，并额外要求评估新冠疫情期间该企业的运作。

【检查第一天】紧张的前几个小时……

在相互见面并交换名片之后，Chris Middendorf（马天翼）正式开始检查：

问题1：新冠疫情是否影响了企业运营？

问题2：是否有风险管理计划？

问题3：企业的风险缓解措施是否科学合理？是否会影响批次？

问题4：风险缓解活动是否导致了任何偏差？是否会影响批次？

问题5：如何处理受影响批次产品？

未来如何：704(a)(4)/远程交互评估（RIE）/ FDA 的飞行检查试点计划

是不是现场检查结束以后就结束了？企业拿到了483该怎么办？接下来将为大家提供关于483回复策略的一些建议。

【正视问题，积极回应】

尽管疫情之前有一些企业可以做到零483，但是在新冠疫情之后，企业做到零483是很有挑战的。陶鑫律师就企业回复483提出如下建议：

拿到483以后首先是可以问很多澄清的问题。作为 FDA 的检查员，起草483一般以引用具体的法律或法规，然后写出观察到的具体发现的格式进行表述。相较而言内容会写得非常简练，更多其他的信息会放在 EIR（Establishment Inspection Report，企业检查报告）中。因此可以通过与向检查员提问的形式获得更多格外澄清的机会，进一步获知其为什么要写成483。

【未来如何……】

现在 FDA 按照704(a)(4)的规定，要求企业提供相关记录的行动，对制药企业而言这并不作为检查存在。而且未来 FDA 也不一定会用这些记录去替代未来的现场检查。但实际情况可能会促成 FDA 采取变通的做法。

自新冠疫情全球流行以来，FDA 在中国国内的检查量大约是新冠疫情前的10%都不到，一旦中国放开旅行限制后，FDA 需要补做大量的检查，面对如此巨大的检查任务，受限于 FDA 当前的资源，陶鑫律师预测，FDA 极有可能采取变通的检查方式，如：在现场检查前，FDA 可能会要求更多的记录，来帮助检查员准备这个检查；而且在检查过程中，如果看到企业装有摄像头等辅助工作、工作日志本等记录，可能会要求企业提供这些数据。

近期中美政治关系波动，是否会给 FDA 的执法带来影响？陶鑫律师说到，FDA 是一个非常注重科学、数据的监管机构，不会因为是中国企业而进行特别对待。

作者：识林-柴胡

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