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出自识林

2020-08-23

从BE-BA合规政策指南看FDA如何为企业，尤其是小企业减负

这周二，FDA发布了《依据 21 CFR 320.38(c) 保留的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）样品数量的合规政策 – 工业界指南》【FDA 发布BA和BE留样合规指南，为企业减轻留样负担 2020/08/19】。名称虽长，但意思明确，即告知药业FDA将灵活执法，不再执行《生物利用度和生物等效性规章，21 CFR 320》对留样数量的要求，为企业减负。

这部于1993年颁布的规章，要求企业保留足够做5次、申报材料（NDA或ANDA）所用的产品放行检测中全部BA和BE实验所需的、申报药品和参照药品的数量。此严要求的初衷是了为防控再出现美国在80-90年代发生的仿制药业严重造假、监管人员营私舞弊等恶性事件。FDA现在认为此留样要求已不必要，但又懒于费时费力地修订规章，遂以政策指南的方式告知天下。

指南中举例，对片剂和胶囊来说，规章可能要求申报药品和参照药品，各300片或粒，但现只需各保留30片或粒就行了，减少了90%。对于多剂量产品，3个单位产品就够了。指南中列出了35类具体多剂量产品，其中包含干粉和气雾吸入产品类。业界专家Bob Pollock先生指出，新指南会给多剂量吸入产品节约大量的成本。到底有多大量？笔者请教了Pollock先生，他的答复简述如下。

对有些较新的多剂量吸入产品，做BA和BE实验，可能需要多达100-200单位（例如，勃林格殷格翰200喷的爱全乐气雾剂或葛兰素史克60吸的舒利迭干粉吸入剂，就各是一个单位）的参照产品。首先，这些产品往往要从市场上买，要得到属于同一生产批次的这么多产品不容易。其次，每一单位产品的价钱可能是100-250美元，有的甚至高达450美元。如果按规章21 CFR 320，留5倍的所需做BA和BE实验的参比产品，那就是500-1000单位的参照产品。如果按中位值来估计，就是750 * 275 ~ 20万美元。对大药企来说，20万美元留样成本不算什么，但对小药企，就可能是谚语所说的“压断骆驼脊背的最后那根稻草”。

20万美元是个什么概念？不妨拿ANDA的GDUFA缴费的数字来参照一下。

单个ANDA的注册费是18万美元。企业（涵盖所有其已获批产品）的年费是17万美元，场地费是20万美元。FDA给小企业的减负如下： 对已获批ANDA不多于5个的小企业，年费只收10%，即1.7万美元（俗称“儿童票”）。对尚无批准ANDA的企业，不收场地费（俗称“先上车后买票”）。也就是说，对一个首次申请吸入制剂ANDA的小仿制药企业，20万美元已超过企业全部的GDUFA费用了。而且，这个钱是在做BA和BE实验时就要花的，此时，是否能报ANDA尚不知，还提不上ANDA是否能获批，上市赚钱更是无从谈起。

新指南将留样量降90%，相当于将留样成本从20万降至2万美元，这对小企业而言，是很可观的。

这让笔者想起21 CFR 320规章颁布的1993年，联邦法官Alfred Wolin在仿制药企Barr Labs与FDA互诉案的历史性裁决书【周末杂谈：药品法本身有矛盾怎么办？2020/05/17】中的第一段话：“美国和全球每天都有数以百万计的人为防治疾病而用药。多数人从不怀疑药所声称的疗效。FDA通过审批和检查担当着确保疗效属实的重任。但在复杂的监管体系中嵌着这样的认可，即药厂是商家，必须遵循好省的做法。 … the recognition that drug manufacturers are businesses, which must follow efficient as well as effective procedures”。这就是说，FDA所立的规章，理应考虑尽量不要给企业带来不必要的负担。而小企业一般来讲是承受负担能力最弱的，最应给予照顾。

这样看来，这份给企业减负的留样指南，做的其实是分内的事。也许该问的是，是什么原因让FDA用了整整27年，才发布这份指南？

作者：榆木疙瘩
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